Wyzwania w leczeniu przerzutów czerniaka do mózgu – kryteria oceny odpowiedzi

Czy wiesz, jakie wyzwania niesie leczenie przerzutów do mózgu?

Przerzuty do mózgu stanowią poważne wyzwanie w leczeniu pacjentów z czerniakiem. Około 28% chorych z przerzutowym czerniakiem ma wykrywalne przerzuty mózgowe w momencie diagnozy, a u kolejnych 28% rozwiną się one w trakcie choroby. Mimo tego, pacjenci z przerzutami do mózgu byli historycznie wykluczani z badań klinicznych, co skutkowało niedoborem danych i niezaspokojonymi potrzebami tej grupy chorych.

Badanie CheckMate 204 – otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy II – miało na celu ocenę skuteczności terapii skojarzonej niwolumabem (inhibitor PD-1) i ipilimumabem (przeciwciało anty-CTLA-4) u pacjentów z przerzutami czerniaka do mózgu. Badanie objęło zarówno pacjentów bezobjawowych, jak i objawowych, z co najmniej jednym nieleczonym radioterapią przerzutem do mózgu o wymiarze 0,5-3,0 cm.

Kluczowym aspektem leczenia przerzutów do mózgu jest właściwa ocena odpowiedzi na terapię. Badacze postawili sobie za cel określenie optymalnych kryteriów oceny odpowiedzi wewnątrzczaszkowej (IC) na immunoterapię u pacjentów z przerzutami czerniaka do mózgu. Porównano kilka różnych kryteriów oceny, w tym zmodyfikowane RECIST (mRECIST), standardowe RECIST wersja 1.1, kryteria RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases) oraz kryteria wolumetryczne.

W badaniu, chorzy otrzymywali niwolumab (1 mg/kg) + ipilimumab (3 mg/kg) dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki, a następnie monoterapię niwolumabem co 2 tygodnie. Leczenie kontynuowano przez 24 miesiące lub do momentu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania zgody.

Rekrutacja odbywała się od 19 lutego 2015 r. do 1 listopada 2017 r. i początkowo obejmowała pacjentów bezobjawowych (n = 101) ze statusem sprawności ECOG 0-1, bez objawów neurologicznych i bez terapii kortykosteroidami na mniej niż 10 dni przed rozpoczęciem leczenia. W sierpniu 2016 r. protokół został zmieniony, aby włączyć kohortę pacjentów objawowych (n = 18), z lub bez wyjściowego stosowania kortykosteroidów, którzy mieli status ECOG 0-2.

Jakie są kluczowe różnice między kryteriami oceny odpowiedzi?

Różnice między kryteriami oceny odpowiedzi są istotne z klinicznego punktu widzenia. Kryteria mRECIST uwzględniają mniejsze zmiany docelowe (od 5 mm) i większą liczbę zmian na narząd (do 5), podczas gdy RECIST v1.1 ogranicza się do zmian ≥10 mm i maksymalnie 2 zmian na narząd. Kryteria RANO-BM, opracowane specjalnie dla przerzutów do mózgu, uwzględniają zarówno radiologiczną ocenę, jak i stan kliniczny pacjenta, w tym pogorszenie stanu neurologicznego oraz stosowanie kortykosteroidów.

Odpowiedź guza oceniano co 6 tygodni przez pierwszy rok, a następnie co 12 tygodni aż do wystąpienia progresji wewnątrzczaszkowej. Zmiany wewnątrzczaszkowe oceniano za pomocą MRI ze wzmocnieniem gadolinem. W badaniu zastosowano kilka różnych kryteriów określania odpowiedzi wewnątrzczaszkowej, w tym mRECIST, RECIST v1.1, RANO-BM (zarówno próg zmiany docelowej 5 mm, jak i 10 mm) oraz kryteria wolumetryczne (progi 5 mm i 10 mm).

Wyniki badania pokazały, że wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wewnątrzczaszkowych (icORR) różnił się znacząco w zależności od zastosowanych kryteriów. W całej populacji badanej icORR wynosił 45% według mRECIST, 40% według kryteriów wolumetrycznych 5 mm, 39% według kryteriów wolumetrycznych 10 mm, 34% według RANO-BM 5 mm, 27% według RECIST v1.1 i 26% według RANO-BM 10 mm. We wszystkich kryteriach odpowiedź była wyższa u pacjentów bezobjawowych niż objawowych.

Mediana okresu obserwacji wynosiła 34,3 miesiąca dla pacjentów bezobjawowych i 7,5 miesiąca dla pacjentów objawowych. Pacjenci bezobjawowi przeszli średnio 3,4 miesiąca terapii, przy czym 58 (57%) pacjentów weszło w fazę podtrzymującą monoterapii niwolumabem. Pacjenci objawowi mieli średnio 0,7 miesiąca terapii, przy czym 14 pacjentów (78%) otrzymało od jednej do dwóch całkowitych dawek, a czterech (22%) weszło w fazę podtrzymującą.

“Nasze wyniki sugerują, że odpowiedź określona za pomocą zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST) i zmodyfikowanych kryteriów RANO-BM (bez uwzględniania pogorszenia klinicznego), które uwzględniały pacjentów ze zmianami nawet tak małymi jak 5 mm, miała najsilniejsze powiązania z wynikami przeżycia” – piszą autorzy badania.

Czy wielkość zmian wpływa na skuteczność immunoterapii?

Interesującym odkryciem było to, że pacjenci z mniejszymi zmianami (<10 mm) wykazywali podobne korzyści w zakresie przeżycia jak pacjenci z większymi ogniskami. Wśród 41 pacjentów (34%), którzy nie mieli zmiany docelowej ≥10 mm, wskaźniki icPFS i OS dla odpowiadających na leczenie (według mRECIST) były podobne do tych wskaźników dla odpowiadających w całej kohorcie. Sugeruje to, że nie rozmiar zmiany jest istotny dla rokowania, ale raczej odpowiedź na leczenie - pacjenci z małymi zmianami mieli takie same wzorce przeżycia jak pacjenci z większymi zmianami.

Zgodność między klasyfikacją statusu odpowiedzi między mRECIST (BICR) a innymi miarami odpowiedzi wydawała się być tego samego rzędu wielkości (±80%) jak zgodność między mRECIST ocenianym przez badacza a mRECIST ocenianym przez BICR. Sugeruje to, że około 80% pacjentów zostałoby sklasyfikowanych jako odpowiadający lub nieodpowiadający niezależnie od kryteriów.

Dlaczego kryteria RANO-BM wykazywały niższe wskaźniki odpowiedzi? Badacze zauważyli, że różnica nie wynikała z kryterium stosowania kortykosteroidów (wpłynęło to na status odpowiedzi tylko u 3 ze 119 pacjentów. Natomiast 14 pacjentów zostało sklasyfikowanych jako mających progresję choroby według RANO-BM tylko z powodu pogorszenia klinicznego, bez radiograficznej progresji. Gdy badacze ocenili odpowiedź RANO-BM (próg 5 mm) tylko radiograficznie, stwierdzili, że radiograficzne RANO-BM działało podobnie do mRECIST pod względem powiązań z icPFS i OS.

Odpowiadający według mRECIST, którzy zostali sklasyfikowani jako nieodpowiadający według RANO-BM 5 mm (n = 14), mieli podobne wskaźniki OS jak odpowiadający według RANO-BM 5 mm (n = 41), ze wskaźnikami przeżycia 93% wobec 98% po 12 miesiącach i 93% wobec 90% po 24 miesiącach. To sugeruje potencjalną błędną klasyfikację nieodpowiadających według RANO-BM. Spośród 14 nieodpowiadających według RANO-BM, pięciu zostało sklasyfikowanych jako nieodpowiadający z powodu pogorszenia klinicznego, podczas gdy pozostałych dziewięciu zostało sklasyfikowanych inaczej z powodu różnic w ocenie zmian docelowych lub niedocelowych.

Jak przekuć wyniki badań w praktykę kliniczną?

Czy te wyniki mogą zmienić podejście do oceny odpowiedzi u pacjentów z przerzutami do mózgu? Z pewnością sugerują, że kryterium pogorszenia klinicznego stosowane przez RANO-BM powinno być interpretowane ostrożnie przy określaniu korzyści klinicznej z immunoterapii u pacjentów z przerzutami czerniaka do mózgu, ponieważ pogorszenie kliniczne może wystąpić z różnych powodów niezwiązanych z progresją choroby, w tym z powodu działań niepożądanych leczenia.

Wyniki badania wspierają również eksploracyjne wykorzystanie kryteriów odpowiedzi wolumetrycznej w przyszłych badaniach nowych schematów leczenia przerzutów do mózgu. Współczynniki ryzyka zarówno dla icPFS, jak i OS porównujące odpowiadających z nieodpowiadającymi były najbardziej predykcyjne przy zastosowaniu kryteriów wolumetrycznych, co sugeruje, że kryteria te były szczególnie skuteczne w różnicowaniu odpowiadających od nieodpowiadających. Biorąc pod uwagę, że wolumetryczne analizy obrazowania mogą być w pełni lub półautomatyczne, stosowanie wolumetrycznych kryteriów odpowiedzi może ograniczyć obciążenie radiologów i prowadzić do wcześniejszej identyfikacji pacjentów, którzy odpowiadają na leczenie.

Badanie ma pewne ograniczenia. Pomimo że jest to największe badanie systematycznie porównujące nowe i istniejące kryteria oceny odpowiedzi przerzutów do mózgu, nie zostało ono jednoznacznie zaprojektowane pod kątem tych eksploracyjnych analiz, co skutkowało szerokimi przedziałami ufności, a wyniki są zatem generujące hipotezy. Ponadto mRECIST było oceniane przez inną pulę zaślepionych radiologów w porównaniu z innymi kryteriami, co mogło skutkować zmiennością między oceniającymi.

Podsumowując, badanie wspiera stosowanie mRECIST lub radiograficznego RANO-BM jako wiarygodnych kryteriów oceny odpowiedzi obrazowej IC dla pacjentów z przerzutami czerniaka do mózgu otrzymujących immunoterapię. Dostarcza również dowodów na to, że kryteria włączenia do przyszłych badań immunoonkologicznych powinny zostać rozszerzone o pacjentów z mniejszymi przerzutami do mózgu (≥5 mm), ponieważ odpowiedź mogła być dokładnie określona u tych pacjentów.

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników? Przyjęcie mRECIST i dalsze dopracowanie kryteriów wolumetrycznych może pomóc klinicystom leczącym pacjentów z przerzutami czerniaka do mózgu zdecydować, kiedy kontynuować immunoterapię, a kiedy rozważyć zmianę leczenia z powodu progresji przerzutów. Standaryzacja kryteriów oceny odpowiedzi może również ułatwić porównywanie wyników między różnymi badaniami klinicznymi i lepsze projektowanie przyszłych badań.

Podsumowanie

Badanie CheckMate 204 koncentrowało się na ocenie skuteczności terapii skojarzonej niwolumabem i ipilimumabem u pacjentów z przerzutami czerniaka do mózgu. W badaniu porównano różne kryteria oceny odpowiedzi na leczenie, w tym mRECIST, RECIST v1.1, RANO-BM oraz kryteria wolumetryczne. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wewnątrzczaszkowych różnił się znacząco w zależności od zastosowanych kryteriów, osiągając najwyższy poziom 45% według mRECIST. Badanie wykazało, że pacjenci z mniejszymi zmianami (<10 mm) osiągali podobne korzyści w zakresie przeżycia jak pacjenci z większymi ogniskami. Kryteria mRECIST i radiograficzne RANO-BM okazały się najbardziej wiarygodne w ocenie odpowiedzi na immunoterapię. Wyniki sugerują potrzebę włączania pacjentów z mniejszymi przerzutami do badań klinicznych oraz standaryzacji kryteriów oceny odpowiedzi dla lepszego porównywania wyników między badaniami.

Bibliografia

Huang Raymond Y., Youssef Gilbert, Nelson Thomas, Wen Patrick Y., Forsyth Peter, Hodi F. Stephen, Margolin Kim, Algazi Alain P., Hamid Omid, Lao Christopher D., Ernstoff Marc S., Moschos Stergios J., Atkins Michael B., Postow Michael A., Reardon David A., Grootendorst Diederik J., Leung David, Askelson Margarita, Ritchings Corey and Tawbi Hussein A.. Comparative Analysis of Intracranial Response Assessment Criteria in Patients With Melanoma Brain Metastases Treated With Combination Nivolumab + Ipilimumab in CheckMate 204. Journal of Clinical Oncology 2025, 43(10), 1210-1218. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.24.00953.