Ultra-krótka immunoterapia zamiast operacji w zaawansowanym raku skóry

Czy ultra-krótka immunoterapia może zastąpić rozległą operację w raku skóry?

Płaskonabłonkowy rak skóry (CSCC) stanowi 20-25% wszystkich nowotworów skóry, a jego częstość stale rośnie na całym świecie. Około 3-5% przypadków progresuje do zaawansowanej choroby, wymagającej rozległego leczenia chirurgicznego, często z adjuwantową radioterapią. Standardowe podejście terapeutyczne, choć skuteczne, wiąże się z poważnymi konsekwencjami – od ciężkich deformacji i utraty funkcji po znaczące obniżenie jakości życia. Problem jest szczególnie istotny w kontekście starszej populacji pacjentów obciążonych licznymi chorobami współistniejącymi.

CSCC charakteryzuje się wysokim obciążeniem mutacyjnym (TMB) wynikającym z uszkodzeń DNA indukowanych promieniowaniem UV, co czyni te nowotwory immunogennymi i atrakcyjnymi celami dla immunoterapii. Monoterapia inhibitorami PD-1/PD-L1 w chorobie zaawansowanej osiąga obiektywne odpowiedzi u 44-50% pacjentów, utrzymując przy tym jakość życia. Wcześniejsze badania neoadjuwantowej terapii cemiplimabem (6 lub 12 tygodni przed operacją) wykazały znaczące odpowiedzi patologiczne u 75% i 64% pacjentów odpowiednio. Jednak kombinacja inhibitorów PD-1 i CTLA-4 nie była dotąd badana w ustawieniu neoadjuwantowym w CSCC.

Jak zaprojektowano badanie MATISSE?

Badanie MATISSE to wieloośrodkowe, nieporównawcze badanie fazy 2, przeprowadzone w dwóch holenderskich ośrodkach (Netherlands Cancer Institute i University Medical Center Utrecht). Włączono 50 pacjentów z CSCC stadium I-IVa (94% to stadium III-IVa) z wskazaniem do rozległej operacji ± radioterapii adjuwantowej. Mediana wieku wynosiła 76 lat, 82% stanowili mężczyźni, a 90% nowotworów zlokalizowanych było w okolicy głowy i szyi.

Pacjentów randomizowano 1:1 do dwóch grup: ramię A otrzymywało nivolumab 3 mg/kg w tygodniu 0 i 2, natomiast ramię B – nivolumab 3 mg/kg (tygodnie 0 i 2) plus ipilimumab 1 mg/kg (tylko tydzień 0). Operację planowano w tygodniu 4. Dziesięciu pacjentów zdecydowało się nie poddawać operacji po immunoterapii – zostali oni zastąpieni nowymi uczestnikami, aby osiągnąć zakładany punkt końcowy badania.

Protokół badania obejmował kompleksową diagnostykę: fMRI, PET/CT z [¹⁸F]FDG, USG-FNAC węzłów chłonnych oraz seryjne biopsje guza (baseline, tydzień 1, 2 i 4). Jakość życia oceniano kwestionariuszami EORTC-QLQ-C30 i EQ-5D-5L w wielu punktach czasowych do 24 miesięcy obserwacji. Mediana follow-up wyniosła 31 miesięcy, z minimum 22 miesiącami dla wszystkich żyjących pacjentów.

Jakie osiągnięto wskaźniki odpowiedzi patologicznej?

Spośród 40 pacjentów, którzy przeszli planowaną operację, 9 z 20 (45%) w ramieniu NIVO i 10 z 20 (50%) w ramieniu NIVO+IPI osiągnęło główną odpowiedź patologiczną (MPR – ≤10% żywych komórek nowotworowych, włączając całkowitą odpowiedź patologiczną PCR). Częściową odpowiedź patologiczną (PPR – 11-50% żywych komórek) stwierdzono u 2 (10%) pacjentów w ramieniu NIVO i 6 (30%) w ramieniu NIVO+IPI. Łącznie wskaźniki odpowiedzi patologicznej wyniosły 55% dla NIVO i 80% dla NIVO+IPI.

Mikroskopowo ujemne marginesy resekcji osiągnięto u 85% pacjentów (34/40). U pacjentów z MPR i pierwotnym wskazaniem do radioterapii adjuwantowej obserwowano patologiczne obniżenie zaawansowania (z cTNM do pTNM) w 91% przypadków (10/11). U pięciu pacjentów z całkowitą odpowiedzią patologiczną (PCR) zrezygnowano z adjuwantowej radioterapii.

Wśród 16 pacjentów z więcej niż jedną lokalizacją guza w momencie operacji, 50% (8 pacjentów) wykazywało niezgodne odpowiedzi patologiczne w różnych miejscach. To istotna obserwacja sugerująca heterogenność odpowiedzi w obrębie tego samego organizmu.

Co stało się z pacjentami, którzy zrezygnowali z operacji?

Dziesięciu pacjentów zdecydowało się nie poddawać standardowej operacji w tygodniu 4. Jeden 72-letni pacjent z progresją choroby (choć nadal operacyjną) odmówił zabiegu, otrzymał paliatywną radioterapię i zmarł 4 miesiące później. Pozostałych dziewięciu pacjentów (pięciu z ramienia NIVO, czterech z NIVO+IPI) osiągnęło całkowitą remisję kliniczną (CCR) w ciągu 2-10 miesięcy od rozpoczęcia immunoterapii, bez operacji, radioterapii czy dodatkowych cykli leczenia.

Co niezwykle istotne, wszyscy dziewięciu pacjentów z CCR pozostawało wolnych od choroby przez medianę obserwacji wynoszącą 34 miesiące. Ośmiu z dziewięciu pacjentów z CCR wykazywało kliniczną częściową odpowiedź (CPR) już w tygodniu 4, co sugeruje, że wczesna ocena może przewidywać późniejszą całkowitą remisję. Osiągnięcie CCR wiązało się ze 100% DSS, RFS i OS w 24 miesiącach obserwacji.

Te wyniki prowadzą do fundamentalnego pytania: czy u wczesnych responderów na ultra-krótką immunoterapię standardowa operacja z radioterapią adjuwantową jest nadal niezbędna do osiągnięcia wyleczenia? Łącznie, uwzględniając zarówno odpowiedzi kliniczne jak i patologiczne, CCR, MPR lub PPR osiągnęło 62% pacjentów (16/26) w ramieniu A i 83% (20/24) w ramieniu B.

Jak bezpieczne było leczenie i jak wpłynęło na jakość życia?

Większość pacjentów (94%) otrzymała oba zaplanowane cykle immunoterapii. Trzech pacjentów (6%) nie otrzymało drugiego cyklu z powodu licznych działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym stopnia 2 (n=2) lub progresji choroby z zagrożeniem nieresekcyjnością (n=1). Wskaźnik działań niepożądanych stopnia 3 po NIVO+IPI (8%) nie przekroczył tego po samym NIVO (12%) w tej małej grupie starszych pacjentów z CSCC. Nie obserwowano działań niepożądanych stopnia 4-5.

Operację wykonywano w medianie 28 dni (zakres 15-34 dni) od rozpoczęcia immunoterapii, bez opóźnień spowodowanych działaniami niepożądanymi. Nie było przypadków nieresekcyjności w tygodniu 4. Nie zaobserwowano nieoczekiwanych powikłań chirurgicznych ani zwiększonej częstości reinterwencji, ocenianych według klasyfikacji Clavien-Dindo.

Najczęstsze działania niepożądane związane z immunoterapią obejmowały: zmęczenie (46%), świąd (30%), reakcje sarkoidopodobne (18%) i reakcje infuzyjne (18%). Poważniejsze objawy jak zapalenie jelita grubego występowały rzadziej (10% ogółem, częściej w ramieniu NIVO+IPI – 17% vs 4%).

Które biomarkery mogą przewidzieć odpowiedź na leczenie?

Identyfikacja wczesnych biomarkerów odpowiedzi jest kluczowa dla bezpiecznej deeskalacji leczenia. W badaniu MATISSE oceniano kilka potencjalnych biomarkerów:

PET/CT z [¹⁸F]FDG: Zmiana całkowitej glikolizy zmiany (ΔTLG_50%) między tygodniem 4 a baseline, mierzona na 3 dni przed operacją, wykazała się wysoką dokładnością w identyfikacji responderów. W przypadku guza pierwotnego (25/34 pacjentów): czułość 94%, swoistość 86%, dokładność 92%. Dla węzła chłonnego wskaźnikowego (22/25 pacjentów): czułość 88%, swoistość 100%, dokładność 91%. Zmniejszenie TLG_50% wiązało się z 2-letnim DSS wynoszącym 100%.

Biopsje guza w tygodniu 4: Odpowiedź patologiczna w biopsji (≤50% żywych komórek nowotworowych) identyfikowała odpowiedź na neoadjuwantową immunoterapię z czułością 92%, swoistością 64% i dokładnością 82%. Oceniano to u 39 pacjentów w biopsji guza pierwotnego i/lub węzła wskaźnikowego.

Odpowiedź węzła wskaźnikowego (ILN): Podobnie jak w czerniaku stadium III, odpowiedź patologiczna ILN odzwierciedlała średnią odpowiedź wszystkich węzłów chłonnych ze 100% dokładnością (n=11). Chociaż próba była niewielka, wynik sugeruje, że biopsja tylko ILN może być wystarczająca do oceny regionalnej odpowiedzi.

MRI: W przeciwieństwie do PET/CT, ocena MR-RECIST v.1.1 wykazała słabą korelację z odpowiedzią guza, co jest zgodne z wcześniejszymi obserwacjami w innych nowotworach.

Co analiza molekularna ujawniła o mechanizmach odpowiedzi?

Przeprowadzono kompleksową analizę molekularną z wykorzystaniem sekwencjonowania całego eksomu (WES) na próbkach baseline od 41 pacjentów oraz RNA-seq na próbkach seryjnych (baseline i tygodnie 1, 2, 4) od 48 pacjentów. Mediana obciążenia mutacyjnego (TMB) wynosiła 35,2 mutacji na megabazę – wyższa niż w większości innych nowotworów litych, co wyjaśnia wysoką immunogenność CSCC.

Paradoksalnie, niereagujące CSCC wykazywały numerycznie wyższe TMB niż reagujące guzy na baseline, choć różnica nie była statystycznie istotna (p=0,3). To prowadzi do hipotezy, że ultra-wysokie TMB może prowadzić do oporności na leczenie, prawdopodobnie poprzez nadmierne obciążenie antygenowe lub mechanizmy immunosupresyjne.

Zwiększona sygnatura interferonu-γ (IFNγ) przed immunoterapią – znany biomarker odpowiedzi na NIVO+IPI w czerniaku – była związana z odpowiedzią również w grupie pacjentów z CSCC. Analiza dynamiki mikrośrodowiska guza wykazała znaczny wzrost sygnatur związanych z odpornością (w tym limfocytów naciekających guz i IFNγ) już w tygodniu 2 u responderów, wraz z zauważalnym spadkiem sygnatur szlaków związanych z guzem (takich jak cele MYC), prawdopodobnie odzwierciedlając redukcję guza.

Jednak zarówno baseline TMB i sygnatury IFNγ, jak i wczesna dynamika mikrośrodowiska guza nie były wystarczająco specyficzne ani solidne, aby kierować indywidualnymi decyzjami terapeutycznymi. Sugeruje to potrzebę bardziej kompleksowych paneli biomarkerów lub alternatywnych podejść diagnostycznych.

Czy immunoterapia bez operacji jest opłacalna?

Przeprowadzono analizę kosztów-efektywności dla pacjentów leczonych w Netherlands Cancer Institute. Dla pacjentów otrzymujących neoadjuwantową immunoterapię i standardowe leczenie operacyjne (n=38), średnie koszty wynosiły €52 651 na pacjenta (€47 157 dla MPR/PPR; €64 553 dla NPR/CNR). Lata życia skorygowane o jakość (QALY) wynosiły średnio 1,28 roku (1,42 dla MPR/PPR; 1,10 dla NPR/CNR).

Dla pacjentów z CCR leczonych tylko immunoterapią (n=9), koszty opieki zdrowotnej wynosiły średnio €28 777, a QALY wynosiły 1,48 roku. Współczynnik opłacalności przyrostowej (ICER) wykazał zatem zarówno zysk w QALY, jak i oszczędności kosztów dla pacjentów z CCR leczonych tylko immunoterapią w porównaniu z tymi leczonymi neoadjuwantową immunoterapią i standardowym leczeniem operacyjnym.

Ponieważ dane dotyczące kosztów-efektywności standardowego leczenia operacyjnego dla zaawansowanego raka skóry nie są obecnie dostępne, nie było możliwe porównanie neoadjuwantowej immunoterapii z/bez standardowego leczenia operacyjnego wyłącznie ze standardowym leczeniem operacyjnym. Niemniej jednak, wstępne dane sugerują znaczące korzyści ekonomiczne strategii zachowania narządu u odpowiednich pacjentów.

Co te wyniki oznaczą dla codziennej praktyki onkologicznej?

Badanie MATISSE dostarcza przekonujących dowodów, że ultra-krótka immunoterapia (zaledwie dwa cykle w ciągu 4 tygodni) może fundamentalnie zmienić podejście do leczenia zaawansowanego, resekcyjnego CSCC. Kluczowe obserwacje mają bezpośrednie implikacje kliniczne:

Możliwość zachowania narządu: Osiemnaście procent pacjentów osiągnęło trwałą całkowitą remisję bez operacji czy radioterapii, pozostając wolnymi od choroby przez medianę 34 miesięcy. To kwestionuje dogmat, że rozległa chirurgia jest zawsze niezbędna do wyleczenia w tej grupie pacjentów. Szczególnie istotne jest to dla starszych, obciążonych pacjentów, u których rozległa operacja wiąże się z wysokim ryzykiem powikłań i znacznym obniżeniem jakości życia.

Deeskalacja leczenia u responderów: Zarówno pacjenci z MPR jak i PPR osiągnęli doskonałe 2-letnie DSS wynoszące 100%, bez adjuwantowej immunoterapii. To sugeruje, że u 55-80% pacjentów (zależnie od schematu) można rozważyć znaczną deeskalację standardowego leczenia operacyjnego i radioterapii. Wcześniejsze badania stosowały 6-12 tygodni neoadjuwantowej terapii cemiplimabem z następczą 48-tygodniową adjuwantową immunoterapią – MATISSE pokazuje, że znacznie krótsze leczenie może być równie skuteczne.

Wiarygodne biomarkery wczesnej selekcji: Kombinacja klinicznego badania, PET/CT (ΔTLG_50% z ~90% dokładnością) i odpowiedzi patologicznej w biopsji guza w tygodniu 4 może bezpiecznie identyfikować responderów nadających się do deeskalacji leczenia. To otwiera drogę do przyszłych badań z adaptacją terapii w zależności od odpowiedzi.

Oczywiście, te wyniki wymagają walidacji w większych, randomizowanych badaniach. Jednak już teraz można rozważyć u wybranych pacjentów – szczególnie starszych, z wysokim ryzykiem operacyjnym lub potencjalnie znaczącą utratą funkcji po operacji – podejście z ultra-krótką neoadjuwantową immunoterapią i bardzo uważnym monitorowaniem, z możliwością zachowania narządu u tych z doskonałą wczesną odpowiedzią.

Jakie są najważniejsze wnioski z badania MATISSE?

Badanie MATISSE wykazało, że zaledwie dwa cykle neoadjuwantowego niwolumabu lub kombinacji nivolumab plus ipilimumab w ciągu 4 tygodni przed operacją indukują wysokie wskaźniki odpowiedzi patologicznej (55% i 80% odpowiednio) u pacjentów z zaawansowanym, resekcyjnym płaskonabłonkowym rakiem skóry. Wszyscy pacjenci z odpowiedzią – zarówno główną jak i częściową odpowiedzią patologiczną, a także całkowitą remisją kliniczną – osiągnęli 100% 2-letnie przeżycie specyficzne dla choroby, bez adjuwantowej immunoterapii.

Najbardziej rewolucyjnym odkryciem jest fakt, że 18% pacjentów (9 na 50) osiągnęło trwałą całkowitą remisję kliniczną bez jakiejkolwiek operacji czy radioterapii, pozostając wolnymi od choroby przez medianę obserwacji 34 miesięcy. Ci pacjenci wykazywali również statystycznie i klinicznie istotnie lepszą jakość życia w porównaniu do tych poddanych standardowemu leczeniu operacyjnemu. Analiza kosztów-efektywności wykazała zarówno zyski w latach życia skorygowanych o jakość, jak i oszczędności kosztów dla pacjentów leczonych tylko immunoterapią.

Identyfikacja wczesnych responderów jest możliwa dzięki kombinacji biomarkerów: zmiana TLG_50% w PET/CT (dokładność ~90%), odpowiedź patologiczna w biopsji guza oraz kliniczne badanie w tygodniu 4. Te narzędzia mogą bezpiecznie kierować przyszłymi strategiami deeskalacji leczenia u odpowiednich pacjentów. Wyniki MATISSE otwierają nową erę w leczeniu zaawansowanego CSCC, w której u znacznej części pacjentów można osiągnąć wyleczenie z zachowaniem narządu i doskonałą jakością życia, unikając rozległych, okaleczających operacji i radioterapii.