Terapia skojarzona z ipilimumabem w leczeniu zaawansowanego HCC – nowe badania

Czym jest HCC i dlaczego leczenie stanowi wyzwanie?

Hepatocellular carcinoma (HCC) zajmuje siódme miejsce wśród najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie i charakteryzuje się drugą najwyższą śmiertelnością związaną z chorobami nowotworowymi. Ze względu na podstępny początek choroby, ponad połowa pacjentów w momencie początkowej diagnozy ma zaawansowanego HCC, co uniemożliwia zastosowanie radykalnych interwencji chirurgicznych. W związku z tym, terapie systemowe, w tym terapie celowane i immunoterapia, stały się kluczowymi opcjami leczenia dla tych pacjentów.

Wielocelowe inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), takie jak sorafenib, lenvatinib i donafenib, są powszechnie stosowanymi lekami celowanymi pierwszej linii. Na podstawie wyników badań klinicznych, takich jak IMBRAVE150, CARES-310 i ORIENT-32, terapia celowana w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI), w tym przeciwciałami anty-PD-1/PD-L1, stała się strategią leczenia pierwszej linii zaawansowanego HCC. Wyniki badania HIMALAYA sugerują, że połączenie przeciwciał PD-L1 z przeciwciałami CTLA-4 (tremelimumab i durvalumab) jest obiecującą nową opcją leczenia pierwszej linii HCC. Ponadto, na podstawie badania CHECKMATE-040, ipilimumab plus nivolumab jest uważany za realną opcję drugiej linii po progresji na sorafenibie stosowanym w pierwszej linii. W rzeczywistości, podwójne schematy immunoterapii otrzymały już rekomendacje pierwszej linii w leczeniu HCC w kilku krajach, a schemat nivolumab plus ipilimumab został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych jako leczenie drugiej linii HCC po progresji na sorafenibie.

Jednak wszystkie obecne opcje leczenia drugiej linii HCC opierają się na badaniach klinicznych progresji po terapii celowanej lub chemioterapii. Leki takie jak regorafenib, apatinib i ramucirumab są uważane za leczenie drugiej linii HCC, ich skuteczność terapeutyczna jest ograniczona, a brakuje dowodów potwierdzających ich połączenie z immunoterapią. Nie ma standardowych schematów leczenia drugiej linii lub kolejnego leczenia po progresji na wcześniejszej terapii opartej na immunoterapii. Podwójna immunoterapia, poprzez jednoczesne celowanie w szlaki CTLA-4 i PD-1/PD-L1, może omijać mechanizmy oporności związane z TKI i przeciwciałami anty-PD-1/PD-L1, wywierając w ten sposób swoje unikalne efekty terapeutyczne. Niniejsze badanie obejmowało pacjentów z zaawansowanym HCC, u których nastąpiła progresja po wieloliniowej terapii immuno-celowanej i którzy następnie otrzymali terapię skojarzoną z ipilimumabem, mając na celu zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności podwójnej immunoterapii w leczeniu HCC w późniejszych liniach.

Jak przebiega strategia leczenia i metodologia badania?

W okresie od 31 maja 2022 r. do 30 października 2024 r. retrospektywnie włączono 33 pacjentów z HCC, u których nastąpiła progresja po wieloliniowej terapii immuno-celowanej i którzy następnie otrzymali terapię skojarzoną z ipilimumabem. Pacjenci ci zostali zrekrutowani z dwóch chińskich ośrodków szpitalnych (Zhongshan Hospital, Fudan University (Xiamen Branch) oraz Strait Hospital of Huaqiao University). Kryteria włączenia były następujące: Diagnoza HCC potwierdzona przez patologię lub obrazowanie zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań Chorób Wątroby (AASLD). Pacjenci musieli otrzymać co najmniej jedną linię ICI, takich jak przeciwciała anty-PD-1/PD-L1 w połączeniu z terapią celowaną, z następnie dostosowanym leczeniem do nivolumab plus ipilimumab lub dalszym stosowaniem wcześniejszych ICI w połączeniu z ipilimumabem. Pacjenci musieli ukończyć co najmniej jeden cykl terapii skojarzonej z ipilimumabem. Status wydolności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) wynosił 0–1.

Kryteria wykluczenia obejmowały pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwciałami anty-CTLA-4. Wszyscy pacjenci przeszli kompleksowe badania obrazowe i laboratoryjne w celu oceny progresji choroby. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i zatwierdzone przez Komisję Etyczną Szpitala Zhongshan, Uniwersytetu Fudan (oddział Xiamen) (protokół # B2019-026, 11 kwietnia 2023 r.), a od wszystkich uczestników uzyskano świadomą zgodę.

Ipilimumab podawano w dawce 1 mg/kg, odnosząc się do ramion B i C badania CheckMate 040. Schemat leczenia składał się głównie z harmonogramu 3-tygodniowego (cztery cykle ipilimumabu) lub harmonogramu 6-tygodniowego (ipilimumab co 6 tygodni do czasu wystąpienia nietolerowanych działań ubocznych lub progresji choroby). ICI stosowane w połączeniu z ipilimumabem obejmowały nivolumab (3 mg/kg Q3W przez cztery dawki w harmonogramie 3-tygodniowym, 3 mg/kg Q2W przez cztery dawki w harmonogramie 6-tygodniowym, a następnie nivolumab 240 mg Q2W w obu harmonogramach), atezolizumab (1200mg) lub podobne środki (carelizumab (200mg), sintilimab (200mg), tislelizumab (200mg), toripalimab (240mg), durvalumab (1500mg), pembrolizumab (200mg)), podawane co trzy tygodnie.

Rutynowe badania laboratoryjne przeprowadzano dla każdego cyklu leczenia, a oceny obrazowe (takie jak wzmocnione CT lub MRI jamy brzusznej) wykonywano co 6–12 tygodni w celu oceny stanu choroby. Całkowite przeżycie (OS) zdefiniowano jako czas od rozpoczęcia terapii skojarzonej z ipilimumabem do daty zgonu lub ostatniej obserwacji. Przeżycie wolne od progresji (PFS) zdefiniowano jako czas od rozpoczęcia terapii skojarzonej z ipilimumabem do progresji choroby lub zgonu, z datą ostatniej obserwacji 30 października 2024 r. Skuteczność leczenia oceniano przy użyciu kryteriów RECIST v1.1, z obiektywnym wskaźnikiem odpowiedzi (ORR) zdefiniowanym jako odsetek pacjentów osiągających częściową odpowiedź (PR) lub całkowitą odpowiedź (CR). Dodatkowo, wskaźnik kontroli choroby (DCR) obliczono jako sumę CR, PR i stabilnej choroby (SD). Działania niepożądane związane z leczeniem monitorowano przy użyciu kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, wersja 5.0) Narodowego Instytutu Raka.

Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu R (wersja 4.1.3), wykorzystując pakiety survival i survminer do oceny PFS i OS. Zmienne ciągłe wyrażono jako medianę, zakres, liczbę i procent. Metodę Kaplana-Meiera zastosowano do oszacowania mediany PFS i OS, podczas gdy testy Log rank wykorzystano do porównania PFS i OS między różnymi podgrupami, w tym schematami leczenia (6-tygodniowy vs 3-tygodniowy) i schematami leczenia (kontynuacja wcześniejszych ICI z ipilimumabem vs nivolumab plus ipilimumab). Jednowymiarowe i wielowymiarowe analizy regresji COX zastosowano do identyfikacji niezależnych czynników prognostycznych. Wartość P mniejsza niż 0,05 wskazywała na istotność statystyczną dla wszystkich analiz.

Jakie wyniki i dane kliniczne zostały uzyskane?

Na podstawie kryteriów włączenia i wykluczenia, do badania włączono łącznie 33 pacjentów z HCC, u których wystąpiła progresja po wieloliniowej terapii immuno-celowanej i którzy następnie otrzymali terapię skojarzoną z ipilimumabem. Wszyscy pacjenci przeszli wcześniejszą terapię immuno-celowaną, przy czym 29 pacjentów (87,9%) otrzymało drugą linię lub wyższą terapię immuno-celowaną, a 20 pacjentów (60,6%) otrzymało trzecią linię lub wyższą terapię systemową. Wcześniejsze leki celowane obejmowały sorafenib, lenvatinib, apatinib, regorafenib, donafenib i bevacizumab. Wcześniejsza immunoterapia składała się z inhibitorów PD-1/PD-L1, w tym camrelizumab, nivolumab, durvalumab, pembrolizumab, sintilimab, tislelizumab, toripalimab i atezolizumab.

Mediana wieku pacjentów wynosiła 53 lata (zakres: 35–72), przy czym 30 pacjentów (90,9%) stanowili mężczyźni. Dodatkowo, 31 pacjentów (93,9%) zostało sklasyfikowanych jako stadium C według Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), a 28 pacjentów (84,8%) miało przerzuty pozawątrobowe. Zakażenie HBV zidentyfikowano u 28 pacjentów (84,8%), a mediana poziomu alfa-fetoproteiny (AFP) wynosiła 2528 ng/ml (zakres: 1,3–60500 ng/ml). Dwudziestu jeden pacjentów (63,6%) kontynuowało stosowanie wcześniejszych ICI w połączeniu z leczeniem ipilimumabem, podczas gdy tylko 12 pacjentów (36,4%) przerwało wcześniejszą terapię ICI i przeszło na schemat nivolumab plus ipilimumab.

Zgodnie z kryteriami RECIST v1.1, ORR w całej populacji wynosił 12,1%, przy czym 4 pacjentów osiągnęło PR, a żaden pacjent nie osiągnął CR. Dwunastu pacjentów (36,4%) doświadczyło SD, co dało DCR wynoszący 48,5%, podczas gdy u 51,5% pacjentów stwierdzono progresywną chorobę (PD). W analizie podgrup wskaźniki odpowiedzi dla schematu 6-tygodniowego i schematu 3-tygodniowego były porównywalne.

Mediana OS dla całej populacji wynosiła 14,07 miesiąca (95% CI, 5,57–nie do oszacowania), a mediana PFS wynosiła 2,36 miesiąca (95% CI, 1,97–5,64). Analiza przeżycia wskazała na tendencję do wydłużonego całkowitego przeżycia (OS) u pacjentów otrzymujących schemat 6-tygodniowy w porównaniu do schematu 3-tygodniowego, chociaż nie osiągnęło to istotności statystycznej (P=0,12 dla OS, P=0,42 dla PFS). Analiza podgrup wskazała, że pacjenci z NLR≥3,1 lub rozmiarem guza ≥63mm mieli gorsze OS (odpowiednio P=0,015 i P=0,019). Analiza podgrup oparta na kontynuacji wcześniejszej immunoterapii nie wykazała statystycznie istotnej różnicy w przeżyciu między pacjentami kontynuującymi wcześniejsze ICI plus ipilimumab a tymi, którzy przeszli na nivolumab plus ipilimumab (P=0,28 dla OS, P=0,46 dla PFS).

Dwóch pacjentów (6,1%) doświadczyło hiperprogresji, przy czym jeden pacjent zmarł (3%), a drugi pacjent przerwał immunoterapię i otrzymał dożylną chemioterapię, osiągając krótkoterminową kontrolę choroby. Trzech pacjentów (9,1%) przerwało leczenie z powodu niepożądanych reakcji na lek (w tym dwóch pacjentów z hiperprogresją). Najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem obejmowały podwyższenie ALT (27,2%), dyspepsję (24,3%) i podwyższenie lipazy (15,2%).

Poprzez jednowymiarową analizę przeżycia COX stwierdziliśmy, że tylko NLR i rozmiar guza były związane z OS u pacjentów z HCC. Wielowymiarowa analiza przeżycia potwierdziła, że NLR ≥ 3,1 jest niezależnym prognostycznym czynnikiem ryzyka dla OS. Ze względu na małą wielkość próby nie zidentyfikowano czynników prognostycznych związanych z PFS.

Jakie wnioski płyną z badań nad terapią skojarzoną?

Obecne badanie wykazuje, że terapia skojarzona z ipilimumabem może oferować korzyść w zakresie przeżycia u pacjentów z zaawansowanym HCC, u których nastąpiła progresja po wieloliniowym leczeniu, z medianą OS wynoszącą 14,07 miesiąca i medianą PFS wynoszącą 2,36 miesiąca. ORR wynosił 12,1%, a DCR 48,5%. Wyniki te są niższe w porównaniu do tych zgłaszanych w innych badaniach obejmujących nivolumab plus ipilimumab.

Słaba skuteczność kolejnych linii leczenia może być przypisana faktowi, że u tych pacjentów nastąpiła progresja po wieloliniowej terapii, co wskazuje na zmianę w mikrośrodowisku immunologicznym w porównaniu do wcześniejszych terapii. Może to również sugerować, że wcześniejsze zastosowanie schematu nivolumab plus ipilimumab może przynieść większe korzyści w zakresie przeżycia. Jednak wnioski nadal wymagają dalszej walidacji.

Obecnie nie ma standardowej odpowiedzi dotyczącej tego, czy pacjenci z HCC, u których nastąpiła progresja po połączeniu terapii celowanej z immunoterapią, mogą nadal stosować wcześniej podawane ICI. Schemat atezolizumab plus bevacizumab jest obecnie zalecany jako leczenie pierwszej linii zaawansowanego HCC w kilku wytycznych. Na podstawie niektórych konsensusów ekspertów sugeruje się, że po progresji na atezolizumabie plus bevacizumabie, przejście na TKI może być odpowiednie. Analiza podgrup tego badania wskazuje, że kontynuacja wcześniejszych ICI w połączeniu z ipilimumabem po progresji daje podobne wyniki jak całkowita zmiana na nivolumab plus ipilimumab (dla OS, P=0,32).

Badanie przeprowadzone przez Stephanie L i współpracowników również sugerowało, że brak odpowiedzi na immunoterapię pierwszej linii nie wpływa na korzyści z późniejszego leczenia nivolumabem plus ipilimumabem. Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że przeciwciała anty-CTLA-4 i przeciwciała anty-PD-1/PD-L1 wywierają swoje działanie przeciwnowotworowe poprzez różne mechanizmy, a ich łączne stosowanie może zapewnić synergistyczny efekt przeciwnowotworowy. Co ciekawe, nasza analiza podgrup sugerowała, że 6-tygodniowy schemat ipilimumabu może zapewnić lepsze wyniki niż schemat 3-tygodniowy, chociaż nie osiągnęło to istotności statystycznej (P=0,12). Jednak w badaniu klinicznym CheckMate 040 nie było różnicy w korzyści w zakresie przeżycia między ramionami B i C (mediana OS 12,5 miesiąca vs 12,7 miesiąca). Ta tendencja wymaga dalszych badań w większych kohortach, aby ustalić, czy wydłużone odstępy między dawkami mogą zmniejszyć toksyczność przy zachowaniu skuteczności przeciwnowotworowej.

W ostatnich latach ICI i ich schematy terapii skojarzonej dokonały znaczących przełomów w leczeniu HCC, znacznie poprawiając przeżycie pacjentów. Jednak skuteczność monoterapii ICI nie przekracza 20%, co wskazuje, że większość pacjentów nie odnosi korzyści z immunoterapii. Dlatego istnieje pilna potrzeba zbadania biomarkerów, które mogą przewidzieć skuteczność kliniczną i rokowanie ICI. Markery ogólnoustrojowego stanu zapalnego, takie jak podwyższony NLR i PLR, były związane ze złym rokowaniem w HCC. Badania przeprowadzone przez Celinę i współpracowników wykazały, że NLR ≥ 5 jest niezależnym czynnikiem prognostycznym dla OS u pacjentów z HCC otrzymujących leczenie nivolumabem. Dodatkowo, badanie przeprowadzone przez Namiki i współpracowników sugerowało, że NLR może przewidzieć PFS u pacjentów z nieoperacyjnym HCC otrzymujących atezolizumab w połączeniu z bevacizumabem, szczególnie u tych sklasyfikowanych jako mALBI stopnia 1 lub 2a.

Wyniki naszego badania potwierdzają, że NLR ≥ 3,1 jest niezależnym czynnikiem ryzyka dla rokowania u pacjentów z HCC otrzymujących terapię skojarzoną z ipilimumabem (podwójną immunoterapię). Biorąc pod uwagę, że obecnie nie ma definitywnych biomarkerów do przewidywania skuteczności podwójnej immunoterapii, wyniki tego badania mogą stanowić wskazówki dla leczenia klinicznego, chociaż konieczna jest dalsza walidacja w większych kohortach klinicznych.

Pomimo korzyści klinicznych związanych z terapią skojarzoną z ipilimumabem, występowanie poważnych działań niepożądanych związanych z lekiem wymaga ostrożności. W tym badaniu częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub wyższego wynosiła 21,2%, co jest porównywalne z wcześniejszymi doniesieniami dotyczącymi nivolumab plus ipilimumab. Warto zauważyć, że w populacji badanej wystąpiły dwa przypadki (6,1%) hiperprogresji, z jednym przypadkiem (3%) zakończonym zgonem z powodu szybkiej progresji guza, co podkreśla znaczenie starannego doboru pacjentów i monitorowania. Wcześniejsza literatura donosi, że częstość występowania hiperprogresji związanej z układem immunologicznym waha się od 9% do 29%, z wskaźnikiem hiperprogresji wynoszącym 12,7% związanym z monoterapią nivolumabem. Chociaż mechanizmy leżące u podstaw hiperprogresji po immunoterapii w HCC pozostają niejasne, jest oczywiste, że pacjenci, u których występuje hiperprogresja, mają znacznie skrócony czas przeżycia.

Dlatego dalsze badania powinny zbadać biomarkery, które przewidują odpowiedź i niekorzystne wyniki, mając na celu doprecyzowanie populacji pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z terapii skojarzonej z ipilimumabem. Niniejsze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, chociaż wykorzystano wieloośrodkowe dane retrospektywne, aby zwiększyć wielkość próby, mała wielkość próby ogranicza moc statystyczną, szczególnie dla analiz podgrup, co może zaciemniać istotne trendy. Dodatkowo, jako retrospektywna, wieloośrodkowa analiza, badanie może podlegać błędom selekcji i informacji, a przyczynowość nie może być mocno ustalona. Wreszcie, niejednorodne tło leczenia wśród pacjentów może wpływać na możliwość uogólnienia wyników, podkreślając potrzebę większych, prospektywnych badań w celu walidacji tych wyników.

Podsumowując, terapia skojarzona z ipilimumabem stanowi realną opcję leczenia dla pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym w bardzo późnych liniach terapii. Nasze wyniki wykazują, że chociaż to podejście może przynieść korzystne rezultaty, konieczne jest wdrożenie starannego monitorowania działań niepożądanych, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjentów. Dodatkowo, możliwość zwiększonej skuteczności, gdy ta terapia skojarzona jest podawana wcześniej w trakcie leczenia, sugeruje, że czas może odgrywać kluczową rolę w optymalizacji wyników pacjentów. Ponadto, nasze badanie potwierdza, że NLR ≥ 3,1 jest niezależnym czynnikiem ryzyka dla rokowania u pacjentów z HCC otrzymujących terapię skojarzoną z ipilimumabem, co może stanowić wskazówki dla leczenia klinicznego. Jednak ważne jest, aby uznać ograniczenia naszego badania, w tym jego retrospektywny projekt i małą wielkość próby, co może wpływać na możliwość uogólnienia wyników. Przyszłe badania powinny skupić się na większych, prospektywnych badaniach w celu walidacji naszych wyników i dalszego zbadania optymalnego czasu dla terapii skojarzonej z ipilimumabem.

Podsumowanie

Badanie koncentruje się na ocenie skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej z ipilimumabem w leczeniu zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego (HCC) u pacjentów po progresji wieloliniowej terapii immuno-celowanej. W retrospektywnym badaniu wzięło udział 33 pacjentów z dwóch chińskich ośrodków szpitalnych. Wyniki wykazały medianę całkowitego przeżycia na poziomie 14,07 miesiąca oraz medianę przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 2,36 miesiąca. Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 12,1%, a wskaźnik kontroli choroby (DCR) osiągnął 48,5%. Badanie ujawniło, że stosunek neutrofili do limfocytów (NLR) ≥ 3,1 jest niezależnym czynnikiem prognostycznym dla całkowitego przeżycia. Terapia wykazała akceptowalny profil bezpieczeństwa, choć zaobserwowano przypadki hiperprogresji u 6,1% pacjentów. Wyniki sugerują, że terapia skojarzona z ipilimumabem może stanowić wartościową opcję leczenia dla pacjentów z zaawansowanym HCC w późnych liniach terapii, jednak konieczne są dalsze badania w większych grupach pacjentów dla potwierdzenia tych obserwacji.

Bibliografia

Zheng Su-Su, Wu Jing-Fang, Zhang Zhen-Zhen, Wu Yan-Fang, Chen Yi-Jie, Qian Sheng and Zhang Bo-Heng. Efficacy and Safety of Ipilimumab Plus Anti-PD-1/PD-L1 Antibodies Combination Therapy in Advanced Hepatocellular Carcinoma Patients Progressing After Multiple Lines of Treatment: A Retrospective Multicenter Study. Journal of Hepatocellular Carcinoma 2025, 12(3), 527-537. DOI: https://doi.org/10.2147/JHC.S512302.