Terapia skojarzona w czerniaku – przełomowe wyniki badań CheckMate 067

Czy wyniki badania CheckMate 067 zmieniają praktykę leczenia czerniaka?

Badanie CheckMate 067 z 10-letnim okresem obserwacji przedstawia bezprecedensowe wyniki przeżycia u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych inhibitorami punktów kontrolnych. Analiza obejmuje porównanie skuteczności terapii skojarzonej niwolumabem i ipilimumabem, monoterapii niwolumabem oraz monoterapii ipilimumabem, z minimalnym czasem obserwacji wynoszącym 120 miesięcy.

Wskaźniki 10-letniego przeżycia całkowitego (OS) wyniosły 43% dla kombinacji niwolumab-ipilimumab, 37% dla monoterapii niwolumabem i 19% dla ipilimumabu. Mediana OS wyniosła odpowiednio 71,9 miesiąca, 36,9 miesiąca i 19,9 miesiąca. Co istotne, wskaźniki przeżycia specyficznego dla czerniaka były wyższe niż wskaźniki przeżycia całkowitego we wszystkich grupach (52% vs 43% dla kombinacji, 44% vs 37% dla niwolumabu i 23% vs 19% dla ipilimumabu), co wskazuje, że pacjenci żyją wystarczająco długo, by doświadczać śmiertelności z innych przyczyn niż czerniak.

Badanie CheckMate 067 było randomizowanym badaniem fazy 3, w którym pacjenci zostali przydzieleni w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących: niwolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg co 3 tygodnie przez cztery dawki (faza indukcyjna), a następnie niwolumab 3 mg/kg co 2 tygodnie (faza podtrzymująca); niwolumab 3 mg/kg co 2 tygodnie (plus placebo dopasowane do ipilimumabu); lub ipilimumab 3 mg/kg co 3 tygodnie przez cztery dawki (plus placebo dopasowane do niwolumabu). Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku ≥18 lat z wcześniej nieleczonym, histologicznie potwierdzonym, nieoperacyjnym, zaawansowanym czerniakiem w stadium III lub IV, ze znanym statusem mutacji BRAF V600 i stanem sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group wynoszącym 0 lub 1.

Jakie markery prognostyczne przewidują długoterminowe przeżycie?

U pacjentów, którzy pozostawali wolni od progresji po 3 latach, 10-letnie wskaźniki przeżycia specyficznego dla czerniaka były wyjątkowo wysokie: 96% dla kombinacji niwolumab-ipilimumab, 97% dla niwolumabu i 88% dla ipilimumabu. Dane te sugerują, że przeżycie bez progresji w 3-letnim punkcie czasowym może stanowić istotny marker zastępczy długoterminowego przeżycia specyficznego dla choroby u pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych.

Podobnie, redukcja obciążenia nowotworem o ≥80% okazała się być kolejnym markerem długoterminowego przeżycia – u tych pacjentów 10-letnie wskaźniki przeżycia specyficznego dla czerniaka wyniosły 87% dla kombinacji, 88% dla niwolumabu i 80% dla ipilimumabu. Obserwacje te mają istotne implikacje kliniczne dla określania częstotliwości badań obrazowych w ramach nadzoru u pacjentów osiągających te punkty odniesienia.

Wyniki badania pokazały również, że krzywe przeżycia bez progresji (PFS) ustabilizowały się po 3 latach obserwacji. Wśród wszystkich zrandomizowanych pacjentów najczęstszym miejscem pierwszej progresji były węzły chłonne (18,5% pacjentów w grupie niwolumab-ipilimumab, 25,0% w grupie niwolumabu i 35,2% w grupie ipilimumabu). Ośrodkowy układ nerwowy był miejscem pierwszej progresji u 4,8% pacjentów w grupie kombinowanej, 6,3% w grupie niwolumabu i 8,9% w grupie ipilimumabu. Po 36 miesiącach odnotowano 38 zdarzeń we wszystkich 3 grupach leczenia, a po 60 miesiącach – 21 zdarzeń.

Korzyści w zakresie przeżycia w grupach otrzymujących niwolumab w porównaniu z grupą otrzymującą ipilimumab utrzymywały się we wszystkich badanych podgrupach, w tym stratyfikowanych według ekspresji PD-L1 i statusu mutacji BRAF. Przy porównaniu grup terapii skojarzonej i monoterapii niwolumabem, 10-letnie wskaźniki przeżycia specyficznego dla czerniaka faworyzowały kombinację niwolumab-ipilimumab zarówno u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥5% (59% vs 54%), jak i z ekspresją PD-L1 <5% (50% vs 43%).

Czy odpowiedź terapeutyczna przekłada się na długoterminowe korzyści?

Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (niepotwierdzonych) był wyższy w grupie niwolumab-ipilimumab (58,3%) i w grupie niwolumabu (44,9%) w porównaniu z grupą ipilimumabu (19,0%). Podobnie, wskaźnik potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi był wyższy w grupie terapii skojarzonej (50,0%) i w grupie niwolumabu (41,8%) w porównaniu z grupą ipilimumabu (14,6%).

Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła >120 miesięcy (nie osiągnięto) w grupie niwolumab-ipilimumab, 103,2 miesiąca w grupie niwolumabu i 19,2 miesiąca w grupie ipilimumabu. W grupie terapii skojarzonej 56,3% pacjentów miało trwającą odpowiedź w momencie zamknięcia badania, w porównaniu z 54,9% pacjentów w grupie niwolumabu i 36,7% pacjentów w grupie ipilimumabu.

Badanie wykazało również, że terapia skojarzona niwolumabem i ipilimumabem skutecznie kontroluje rozprzestrzenianie się choroby do ośrodkowego układu nerwowego. Ta obserwacja potwierdza wyniki uzyskane w innych warunkach, w tym u pacjentów z guzami pozytywnymi pod względem mutacji BRAF V600, co przemawia za stosowaniem kombinacji niwolumab-ipilimumab jako preferowanego leczenia w zapobieganiu i leczeniu przerzutów czerniaka do mózgu.

Jak ocenić bezpieczeństwo terapii inhibitorami?

Analiza bezpieczeństwa nie wykazała nowych sygnałów przy dodatkowej obserwacji. Większość zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem w badaniu CheckMate 067 wystąpiła wcześniej w trakcie leczenia i była zarządzana zgodnie z ustalonymi algorytmami. Terapia skojarzona niwolumabem i ipilimumabem wiązała się z częstszymi i cięższymi zdarzeniami niepożądanymi w porównaniu z monoterapią, jednak pacjenci, którzy doświadczyli zdarzenia niepożądanego stopnia 3 lub 4 w ciągu pierwszych 6 miesięcy obserwacji, przerwali leczenie podczas indukcji z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem lub otrzymali leczenie immunomodulujące w ciągu pierwszych 6 miesięcy obserwacji, doświadczyli trwałej korzyści w zakresie przeżycia. Wyniki te pokazują, że nawet przy skróconym czasie trwania terapii możliwe było długoterminowe przeżycie.

W analizie post-hoc, u pacjentów, którzy doświadczyli ≥1 zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem stopnia 3-4 w ciągu pierwszych 6 miesięcy obserwacji, 10-letnie wskaźniki przeżycia całkowitego wyniosły 49% dla niwolumabu z ipilimumabem, 62% dla niwolumabu i 26% dla ipilimumabu. Dodatkowo, u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem podczas indukcji w grupie niwolumab-ipilimumab, 10-letni wskaźnik przeżycia całkowitego wyniósł 43%, a 10-letni wskaźnik przeżycia specyficznego dla czerniaka – 50%.

Czy terapia checkpoint inhibitorami opóźnia konieczność leczenia systemowego?

Pacjenci leczeni kombinacją niwolumab-ipilimumab rzadziej wymagali kolejnej terapii systemowej niż pacjenci leczeni monoterapią niwolumabem lub ipilimumabem (36,0% vs 49,7% i 66,7%), przy medianie czasu do rozpoczęcia kolejnej terapii systemowej wynoszącej >120 miesięcy (nie osiągnięto). Wyłączając pacjentów, którzy zmarli i nigdy nie otrzymali kolejnej terapii systemowej, po 10 latach 52% pacjentów w grupie niwolumab-ipilimumab i 37% w grupie niwolumabu pozostawało bez kolejnej terapii systemowej, w porównaniu z 13% w grupie ipilimumabu. Kolejną terapię miejscową (tj. radioterapię lub chirurgię) otrzymało 46,2% pacjentów w grupie niwolumab-ipilimumab, 56,0% w grupie niwolumabu i 72,4% w grupie ipilimumabu.

Po 60 miesiącach liczba zarówno wszystkich (61/937; 6,5%), jak i specyficznych dla czerniaka (39/937; 4,2%) zgonów była niska. Co więcej, u pacjentów, którzy mieli przeżycie bez progresji po 3 latach, 10-letnie wskaźniki przeżycia specyficznego dla czerniaka wynosiły 96% dla niwolumabu z ipilimumabem, 97% dla niwolumabu i 88% dla ipilimumabu. Trwała korzyść z inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznego obserwowana w długim okresie obserwacji w badaniu CheckMate 067 podkreśla potencjał wyleczenia u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy odpowiadają na ten rodzaj leczenia.

Co dalej w leczeniu zaawansowanego czerniaka?

Pomimo bezprecedensowej poprawy w leczeniu zaawansowanego czerniaka w ciągu ostatnich 15 lat, nadal pozostają istotne luki – w tym wyższa częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem obserwowanych w grupach leczenia zawierających ipilimumab w porównaniu z monoterapią niwolumabem. Nowe metody leczenia, takie jak terapia anty-PD-1 plus anty-LAG-3, mogą oferować podobną skuteczność przy lepszej tolerancji w porównaniu z terapiami zawierającymi ipilimumab.

Ponadto, nawet przy dostępnych kombinacjach inhibitorów punktów kontrolnych, około 40% pacjentów nie odpowiada na leczenie, a połowa umiera z powodu czerniaka. Terapia potrójna (anty-CTLA-4 plus anty-PD-L1 plus anty-LAG-3) może być bardziej skuteczna niż terapie dwulekowe (48-miesięczny wskaźnik OS 72% w badaniu NCT03459222), jednak potrzebne są większe badania, aby potwierdzić te dane. Rozwój nowych schematów leczenia, takich jak ulepszone terapie celowane, spersonalizowane szczepionki i terapia adoptywnego transferu komórek, oferuje możliwości optymalizacji długoterminowych wyników u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem.

Podsumowując, u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, terapia zawierająca niwolumab nadal wykazuje przedłużoną korzyść kliniczną w porównaniu z monoterapią ipilimumabem, bez nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Te 10-letnie dane podkreślają, jak terapia inhibitorami punktów kontrolnych pomogła zmienić długoterminowe rokowanie dla pacjentów z zaawansowanym czerniakiem i wskazują na potencjał wyleczenia u pacjentów, którzy odpowiadają na ten rodzaj leczenia.

Podsumowanie

Badanie CheckMate 067 dostarcza przełomowych danych z 10-letniej obserwacji pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych inhibitorami punktów kontrolnych. Terapia skojarzona niwolumabem i ipilimumabem wykazała najwyższy wskaźnik przeżycia całkowitego wynoszący 43%, przewyższając monoterapię niwolumabem (37%) i ipilimumabem (19%). Kluczowymi markerami długoterminowego przeżycia okazały się brak progresji po 3 latach oraz redukcja obciążenia nowotworem o co najmniej 80%. Terapia skojarzona skutecznie kontrolowała rozprzestrzenianie się choroby do ośrodkowego układu nerwowego i rzadziej wymagała kolejnej terapii systemowej. Mimo wyższej częstości zdarzeń niepożądanych w terapii skojarzonej, pacjenci osiągali trwałe korzyści w zakresie przeżycia. Wyniki badania wskazują na potencjał wyleczenia u pacjentów odpowiadających na leczenie, jednocześnie podkreślając potrzebę rozwoju nowych, bardziej skutecznych terapii dla pozostałych 40% pacjentów nieodpowiadających na obecnie dostępne leczenie.