Terapia NIVO+IPI w raku nerki – wyniki z praktyki klinicznej

Terapia kombinowana NIVO+IPI – nowy standard w zaawansowanym raku nerki

Rak nerkowokomórkowy (RCC) stanowi 86% wszystkich nowotworów nerki, a około 70% pacjentów diagnozowanych jest w stadium zaawansowanym (aRCC), co wiąże się z gorszym rokowaniem. Niwolumab (NIVO) – inhibitor PD-1 – oraz ipilimumab (IPI) – inhibitor CTLA-4 – to inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego, które modulują odpowiedź immunologiczną przeciwko komórkom nowotworowym. W Wielkiej Brytanii kombinacja NIVO+IPI jest wskazana jako terapia pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z aRCC o pośrednim lub złym rokowaniu według klasyfikacji IMDC.

Zalecany schemat terapii obejmuje fazę kombinacyjną – cztery podania NIVO+IPI co trzy tygodnie dożylnie – a następnie fazę podtrzymującą z samym NIVO co 2-4 tygodnie przez czas nieokreślony. Rekomendacje te opierają się na wynikach badania CheckMate 214, które wykazało przewagę NIVO+IPI nad sunitynibem u pacjentów nieleczonych wcześniej. Pomimo udowodnionej skuteczności w warunkach kontrolowanych badań klinicznych, dane z rzeczywistej praktyki klinicznej (real-world evidence, RWE) dotyczące sekwencjonowania terapii, wpływu terapii podtrzymującej oraz roli cytoreduktywnej nefrektomii pozostają ograniczone.

Niniejsze badanie miało na celu ocenę rzeczywistych wyników leczenia dorosłych pacjentów z aRCC otrzymujących NIVO+IPI w dowolnym rzucie terapii, z uwzględnieniem wpływu wcześniejszej nefrektomii oraz kontynuacji terapii podtrzymującej NIVO na przeżycie całkowite (OS) i przeżycie wolne od progresji (PFS).

Jak przeprowadzono badanie w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej?

Wieloośrodkowe, retrospektywne badanie kohortowe objęło 128 dorosłych pacjentów z aRCC leczonych w pięciu ośrodkach NHS w Anglii. Kryterium włączenia stanowiło rozpoczęcie terapii NIVO+IPI w dowolnym rzucie leczenia (data indeksu) w okresie od 5 kwietnia 2019 r. do 1 kwietnia 2022 r. Wykluczono pacjentów poniżej 18. roku życia, z dodatkowymi nowotworami złośliwymi, niepełnym zestawem danych minimalnych oraz uczestniczących w badaniach interwencyjnych z NIVO i/lub IPI.

Dane retrospektywne pobierano z elektronicznych i papierowych dokumentacji medycznych, wykorzystując dedykowany elektroniczny formularz raportu przypadku (eCRF). Okres obserwacji wstecz wynosił pięć lat od najwcześniejszej możliwej daty indeksu w celu zebrania informacji o współchorobowościach i historii leczenia. Mediana czasu obserwacji od daty indeksu wyniosła 13,6 miesiąca (IQR: 7,1–25,1), a maksymalny czas follow-up osiągnął 37,9 miesiąca.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: OS (czas od daty indeksu do zgonu), PFS (czas do progresji choroby), obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) oraz wskaźnik całkowitej odpowiedzi (CRR). Odpowiedź guza oceniano zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 na podstawie tomografii komputerowej lub oceny klinicznej przez lekarzy. Działania niepożądane klasyfikowano według MedDRA SOC oraz według stopnia nasilenia (NCI CTCAE v5).

Analizy opisowe obejmowały statystyki dla zmiennych kategorycznych (liczebności, proporcje, testy chi-kwadrat, test dokładny Fishera) oraz ciągłych (średnia, SD, mediana, kwartyle; testy t-Studenta, test U Manna-Whitneya). Wyniki czasu do zdarzenia przedstawiono przy użyciu estymacji Kaplana-Meiera z testami Wilcoxona i log-rank dla porównań podgrup. Badanie uzyskało zgodę Health Regulatory Authority (IRAS Project ID: 283338), a pisemnej zgody pacjentów nie wymagano ze względu na retrospektywny charakter analizy.

Kogo objęło badanie – profil pacjentów z aRCC?

Całkowita grupa obejmowała 128 pacjentów (średnia wieku 60,7 lat [SD 10,1], 71,1% mężczyzn). Wśród pacjentów z udokumentowanym wynikiem klasyfikacji IMDC (n=117), 53,8% (n=63) było klasyfikowanych jako intermediate risk, a 42,7% (n=50) jako poor risk. Większość pacjentów (85,2%, n=109) miała histologię clear cell, z czego u 27 pacjentów (24,8%) stwierdzono różnicowanie sarkomatoidalne – cechę związaną z bardziej agresywnym przebiegiem choroby.

Przerzuty odległe obecne były u 94,5% pacjentów; najczęstsze lokalizacje to: płuca (76,9%), węzły chłonne (30,6%), kości (21,5%) oraz wątroba (19,0%). W podgrupie pacjentów po wcześniejszej nefrektomii (n=55, 43,0%) profil demograficzny był zbliżony: średnia wieku 59,7 lat (SD 11,1), 76,4% mężczyzn. Mediana czasu od diagnozy aRCC do inicjacji NIVO+IPI była dłuższa w tej podgrupie – 2,8 miesiąca (IQR: 1,2–6,2) – co odzwierciedla dodatkowy czas potrzebny na przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego. Mediana follow-up w tej podgrupie wyniosła 19,8 miesiąca (IQR: 7,5–30,6).

W podgrupie po nefrektomii 72,0% (n=36) pacjentów klasyfikowano jako intermediate risk, a jedynie 20,0% (n=10) jako poor risk – co sugeruje, że pacjenci w lepszym stanie ogólnym i z niższym obciążeniem przerzutowym częściej kwalifikowani byli do cytoreduktywnej nefrektomii. Obecność i lokalizacja przerzutów były podobne do całej grupy.

Jak wyglądało rzeczywiste sekwencjonowanie terapii w warunkach pandemii COVID-19?

W całej grupie wszystkich 128 pacjentów otrzymało terapię pierwszego rzutu (1L), 72 pacjentów (56,3%) przeszło do drugiego rzutu (2L), 20 (15,6%) do trzeciego rzutu (3L), a 4 pacjentów (3,1%) do czwartego rzutu (4L); żaden pacjent nie osiągnął piątego rzutu w okresie obserwacji. W 1L 122 pacjentów (95,3%) otrzymało NIVO+IPI – z tego połowa (n=61) wyłącznie terapię kombinacyjną, a połowa (n=61) przeszła następnie do terapii podtrzymującej NIVO.

Wśród pacjentów, którzy otrzymali terapię podtrzymującą NIVO po NIVO+IPI, większość (68,9%, n=42) ukończyła wszystkie cztery cykle kombinacji przed przejściem do fazy podtrzymującej; mediana czasu trwania 1L wynosiła 5,8 miesiąca. W grupie bez terapii podtrzymującej NIVO jedynie około jedna trzecia pacjentów (31,1%, n=19) ukończyła cztery cykle przed przerwaniem terapii; mediana czasu trwania 1L była znacząco krótsza – 1,6 miesiąca. Prawie jedna trzecia pacjentów (29,7%, n=19) przerwała fazę kombinacyjną przed ukończeniem czterech cykli, ale mimo to przeszła do terapii podtrzymującej NIVO.

Sześciu pacjentów otrzymało w 1L inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI): kabozantynib (n=5, 3,9%) lub sunitynib (n=1, 0,8%) przed przejściem do 2L NIVO+IPI. Czterech z tych pacjentów rozpoczęło 2L NIVO+IPI podczas pandemii COVID-19, co było zgodne z tymczasowymi zmianami w protokołach NHS England, które umożliwiły elastyczność w przepisywaniu i odstępstwa od standardowych wytycznych klinicznych. Pozostali dwaj pacjenci otrzymali 1L TKI i 2L NIVO+IPI po zatwierdzeniu przez NICE (kwiecień 2019 r.), ale przed pandemią.

W podgrupie po nefrektomii (n=55) 30 pacjentów (54,5%) otrzymało NIVO+IPI z terapią podtrzymującą NIVO, a 22 pacjentów (40,0%) wyłącznie terapię kombinacyjną. Trzech pacjentów (5,4%) otrzymało w 1L TKI (kabozantynib n=2, sunitynib n=1), a następnie przeszło do 2L NIVO+IPI. Spośród pacjentów po nefrektomii, którzy przeszli do 2L (n=29), większość (79,3%, n=23) otrzymała kabozantynib.

Jak terapia podtrzymująca NIVO wpływa na przeżycie pacjentów?

Mediana OS w całej grupie wyniosła 30,7 miesiąca (95% CI: 22,5, not reached), z prawdopodobieństwem przeżycia 12-, 24- i 36-miesięcznego odpowiednio: 71,4%, 56,1% i 45,8%. Wyniki te okazały się porównywalne z danymi z badania CheckMate 214 (OS 12-miesięczne: 75,0%; 48-miesięczne: 53,4%), mimo że w niniejszej grupie odsetek pacjentów z poor risk był znacząco wyższy (42,7% vs. 16,5% w CheckMate 214).

Kluczowa różnica wystąpiła między pacjentami, którzy otrzymali terapię podtrzymującą NIVO, a tymi, którzy jej nie otrzymali. U pacjentów otrzymujących wyłącznie NIVO+IPI bez terapii podtrzymującej NIVO mediana OS wyniosła 13,8 miesiąca, z prawdopodobieństwem przeżycia 12-, 24- i 36-miesięcznego: 57,9%, 43,7% i 30,2%. W kontraście, u pacjentów z NIVO+IPI i następczą terapią podtrzymującą NIVO mediana OS nie została osiągnięta, a prawdopodobieństwa przeżycia były wyraźnie wyższe: 84,7%, 66,1% i 60,6% odpowiednio dla 12-, 24- i 36-miesięcznego okresu obserwacji.

Mediana PFS w całej grupie wyniosła 7,6 miesiąca (95% CI: 5,6–13,1), z prawdopodobieństwem PFS 12-, 24- i 36-miesięcznego: 40,3%, 33,3% i 30,9%. Podobnie jak w przypadku OS, pacjenci z terapią podtrzymującą NIVO wykazali znacząco dłuższą medianę PFS – 23,8 miesiąca – z prawdopodobieństwem PFS 12-, 24- i 36-miesięcznego: 56,6%, 46,2% i 41,1%.

Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) u pacjentów otrzymujących 1L NIVO+IPI wyniósł 29,7%. Więcej pacjentów z terapią podtrzymującą osiągnęło całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie w porównaniu z pacjentami bez niej: 40,6% vs. 18,8%. Całkowitą odpowiedź (CR) odnotowano u dwóch pacjentów (1,1%) – obaj otrzymali NIVO+IPI z następczą terapią podtrzymującą NIVO.

Warto zauważyć, że ORR i mediana PFS w niniejszym badaniu RWE były niższe niż w CheckMate 214 (29,7% vs. 47%; 7,6 miesiąca vs. 11,6 miesiąca). Różnice te można tłumaczyć bardziej niekorzystnym profilem prognostycznym pacjentów w rzeczywistej praktyce klinicznej, w tym włączeniem osób z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego i histologią non-clear cell, które były wykluczane z badania CheckMate 214.

Czy wcześniejsza nefrektomia poprawia wyniki leczenia immunoterapią?

Pacjenci, którzy przeszli wcześniejszą nefrektomię (n=55, 43,0% całej grupy), wykazali numerycznie lepsze wyniki przeżycia w porównaniu z pacjentami bez nefrektomii. Mediana OS w tej podgrupie nie została osiągnięta, podczas gdy u pacjentów bez nefrektomii wyniosła 19,6 miesiąca. Prawdopodobieństwa przeżycia 12-, 24- i 36-miesięcznego w grupie po nefrektomii wyniosły odpowiednio: 80,7%, 71,8% i 60,1%, w porównaniu z 64,6%, 40,0% i 40,0% u pacjentów bez zabiegu.

Prawdopodobieństwa PFS 12-, 24- i 36-miesięcznego u pacjentów po nefrektomii wyniosły: 46,8%, 38,8% i 34,5%, w porównaniu z 36,6%, 33,3% i 33,3% u pacjentów bez nefrektomii. Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) u pacjentów po nefrektomii otrzymujących 1L NIVO+IPI był wyższy – 69,1% – przy czym więcej pacjentów z terapią podtrzymującą NIVO osiągnęło odpowiedź całkowitą lub częściową: 43,8% vs. 8,7% u tych bez terapii podtrzymującej.

Oba przypadki całkowitej odpowiedzi (CR) wystąpiły u pacjentów po wcześniejszej nefrektomii (2/55, 3,6%), którzy otrzymali NIVO+IPI z następczą terapią podtrzymującą NIVO. Wyniki te są zgodne z obserwacjami z badania ARON-1 RWE, gdzie dłuższą medianę OS i PFS odnotowano w podgrupie pacjentów po nefrektomii.

Należy jednak interpretować te wyniki ostrożnie. Pacjenci po nefrektomii mieli częściej intermediate risk niż poor risk (72,0% vs. 20,0%), co sugeruje selekcję pacjentów w lepszym stanie ogólnym i z niższym obciążeniem przerzutowym do zabiegu chirurgicznego. Ponadto odsetek pacjentów po nefrektomii w niniejszej grupie był niższy niż w szerszej populacji brytyjskiej z RCC (43,0% vs. 56%) oraz w grupie ARON-1 (66%), co może wynikać z wpływu pandemii COVID-19 na protokoły chirurgiczne oraz z rosnącej akceptacji wyników badania CARMENA, które wykazało brak gorszych wyników u pacjentów bez nefrektomii w połączeniu z terapią celowaną.

“Wyniki przeżycia, OS i PFS, były korzystniejsze u pacjentów otrzymujących NIVO+IPI z następczą terapią podtrzymującą NIVO oraz u pacjentów po wcześniejszej nefrektomii” – piszą autorzy badania, podkreślając kluczową rolę kontynuacji terapii podtrzymującej oraz potencjalne korzyści z cytoreduktywnej nefrektomii w wybranych przypadkach.

Jakie działania niepożądane występowały podczas terapii NIVO+IPI?

Działania niepożądane związane z leczeniem (TRAE) dowolnego stopnia, prowadzące do przerwania terapii, wystąpiły u 37,5% pacjentów (n=39) w 1L. Częstość działań niepożądanych była niższa u pacjentów, którzy przeszli do terapii podtrzymującej NIVO, w porównaniu z tymi, którzy otrzymali wyłącznie terapię kombinacyjną: 33,3% (n=13) vs. 43,3% (n=26). Obserwacja ta sugeruje, że pacjenci, którzy doświadczyli istotnych klinicznie działań niepożądanych w fazie kombinacyjnej, rzadziej kwalifikowali się do kontynuacji leczenia w formie terapii podtrzymującej.

Najczęstsze kategorie działań niepożądanych (według klasyfikacji MedDRA SOC) to: zaburzenia żołądkowo-jelitowe (36,2% wszystkich zdarzeń), zaburzenia wątrobowo-żółciowe (17,0%) oraz zaburzenia nerek i dróg moczowych (14,9%). Większość zgłoszonych toksyczności stanowiły zdarzenia stopnia 2 (n=16, 41,0%) oraz stopnia 3 (n=15, 38,5%).

W podgrupie pacjentów po wcześniejszej nefrektomii (n=55), TRAE dowolnego stopnia po leczeniu NIVO+IPI w 1L zgłosiło 16 pacjentów (29,1%). Podobnie jak w całej grupie, mniej pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą NIVO doświadczyło działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami bez terapii podtrzymującej: 18,8% (6/32) vs. 43,5% (10/23). Profil działań niepożądanych był zbliżony do całej grupy: zaburzenia żołądkowo-jelitowe (37,5%) oraz zaburzenia wątrobowo-żółciowe (6,3%). Większość zdarzeń klasyfikowano jako stopień 2 (n=6, 37,5%) i stopień 3 (n=8, 50,0%).

Warto podkreślić, że wyniki te są zgodne z doniesieniami wskazującymi, że pacjenci, którzy doświadczają immunologicznych działań niepożądanych (irAE), mogą osiągać lepsze wyniki kliniczne, ponieważ irAE mogą być wskaźnikiem aktywacji układu immunologicznego w odpowiedzi na immunoterapię. Wieloośrodkowe badanie kohortowe z Polski wykazało, że pacjenci z aRCC leczeni NIVO+IPI, u których wystąpiły irAE, mieli o 60% większe prawdopodobieństwo PFS, a ryzyko zgonu i progresji zmniejszało się wraz z liczbą doświadczanych irAE (log-rank p=0,042).

Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki onkologicznej?

Niniejsze badanie dostarcza danych z rzeczywistej praktyki klinicznej potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo terapii NIVO+IPI u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej w Anglii. Wyniki przeżycia całkowitego były porównywalne z danymi z kluczowego badania CheckMate 214, mimo włączenia pacjentów z bardziej niekorzystnym profilem prognostycznym, w tym z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego i histologią non-clear cell. Kluczowym wnioskiem jest wyraźna przewaga pacjentów, którzy otrzymali terapię podtrzymującą NIVO po fazie kombinacyjnej NIVO+IPI – mediana OS nie została osiągnięta, a prawdopodobieństwo 24-miesięcznego przeżycia wyniosło 66,1% vs. 43,7% u pacjentów bez terapii podtrzymującej. Pacjenci po wcześniejszej cytoreduktywnej nefrektomii również wykazali lepsze wyniki przeżycia, choć należy uwzględnić możliwy wpływ błędu selekcji – do zabiegu kwalifikowano pacjentów w lepszym stanie ogólnym i z niższym obciążeniem przerzutowym. Badanie potwierdza także, że działania niepożądane są główną przyczyną przerwania terapii u pacjentów, którzy nie przechodzą do fazy podtrzymującej, co może częściowo tłumaczyć lepsze wyniki w grupie z kontynuacją leczenia. Wyniki te podkreślają znaczenie monitorowania i odpowiedniego zarządzania działaniami niepożądanymi w celu umożliwienia jak największej liczbie pacjentów przejścia do terapii podtrzymującej NIVO, która wiąże się z lepszymi długoterminowymi wynikami klinicznymi.