Czy długoterminowe wyniki potwierdzają skuteczność terapii CheckMate 9LA?
Długoterminowa analiza wyników badania CheckMate 9LA wykazała trwałą skuteczność i bezpieczeństwo połączenia nivolumabu z ipilimumabem oraz chemioterapią w leczeniu przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). Badanie stanowi najdłuższą dotychczas udokumentowaną obserwację schematu łączącego pojedynczą lub podwójną immunoterapię z chemioterapią u pacjentów z NSCLC w stadium IV.
W badaniu CheckMate 9LA pacjenci otrzymywali nivolumab (360 mg co 3 tygodnie) plus ipilimumab (1 mg/kg co 6 tygodni) wraz z dwoma cyklami chemioterapii opartej na pochodnych platyny lub samą chemioterapię. Po minimum 68,6 miesiącach obserwacji (mediana follow-up: 75,8 miesiąca) zaobserwowano utrzymującą się korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (OS) w grupie otrzymującej schemat z immunoterapią w porównaniu z samą chemioterapią (HR 0,74; 95% CI 0,63-0,87). Wskaźniki 6-letniego przeżycia wyniosły odpowiednio 16% vs 10%. Istotnie, korzyść ta utrzymywała się niezależnie od ekspresji PD-L1 czy typu histologicznego nowotworu.
Jak terapia łączona wpływa na trudne przypadki kliniczne?
Szczególnie znaczące wyniki odnotowano w populacjach pacjentów tradycyjnie trudnych do leczenia. U pacjentów z ekspresją PD-L1 <1%, wskaźniki 6-letniego przeżycia wyniosły 20% w grupie nivolumabu z ipilimumabem i chemioterapią wobec zaledwie 7% w grupie samej chemioterapii. W podgrupie z rakiem płaskonabłonkowym, wskaźniki te wyniosły odpowiednio 14% vs 5%. Dane te sugerują wyjątkową skuteczność badanego schematu w populacjach o niekorzystnym rokowaniu.
Nivolumab z ipilimumabem i chemioterapią wykazał również przewagę w zakresie przeżycia wolnego od progresji (PFS) – 6-letnie wskaźniki PFS wyniosły 9% vs 3% na korzyść schematu z immunoterapią. Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) był wyższy w grupie z immunoterapią, a co ważniejsze, 19% pacjentów z odpowiedzią na leczenie w tej grupie utrzymywało odpowiedź po 6 latach, mimo że zgodnie z protokołem leczenie przerywano po maksymalnie 2 latach.
Jakie spostrzeżenia płyną z analiz eksploracyjnych i ocen bezpieczeństwa?
Analizy eksploracyjne dostarczyły dodatkowych istotnych obserwacji. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z terapią (TRAEs) nie wpłynęło negatywnie na długoterminowe wyniki – wskaźnik 6-letniego OS u tych pacjentów wyniósł 34%. Obecność mutacji somatycznych (KRAS, STK11, KEAP1, TP53), często związanych z gorszym rokowaniem, również nie eliminowała korzyści z leczenia schematem z immunoterapią. Wśród pacjentów z mutacją KRAS, 6-letnie wskaźniki OS wyniosły 21% vs 10% na korzyść schematu z immunoterapią.
W aspekcie bezpieczeństwa, zgodnie z wcześniejszymi obserwacjami z tego badania, nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych związanych z leczeniem ani zgonów związanych z terapią po 6 latach obserwacji. Nie odnotowano również nowych immunozależnych działań niepożądanych (IMAEs) po zamknięciu bazy danych dla analizy 5-letniej.
- Wskaźniki 6-letniego przeżycia: 16% w grupie z immunoterapią vs 10% w grupie z samą chemioterapią
- Szczególnie wysoką skuteczność zaobserwowano u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1%: 20% vs 7% przeżycia
- Korzyści z leczenia utrzymywały się niezależnie od ekspresji PD-L1 i typu histologicznego nowotworu
- 19% pacjentów z odpowiedzią na leczenie w grupie z immunoterapią utrzymywało ją po 6 latach
Czy wyniki CheckMate 9LA wyróżniają się w porównaniu z innymi schematami?
Porównując wyniki CheckMate 9LA z innymi badaniami oceniającymi schematy chemioimmunologiczne, nivolumab z ipilimumabem i chemioterapią wydaje się zapewniać większą korzyść kliniczną u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% lub rakiem płaskonabłonkowym. Mimo że porównania międzybadawcze należy interpretować ostrożnie, około trzykrotna różnica w 6-letnich wskaźnikach OS na korzyść schematu z immunoterapią (20% vs 7%) u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% w CheckMate 9LA była liczbowo większa niż różnice obserwowane w badaniach POSEIDON, KEYNOTE-407 i KEYNOTE-189.
Dodanie krótkiego kursu chemioterapii do nivolumabu z ipilimumabem wydaje się zapewniać większą korzyść w zakresie odpowiedzi w porównaniu z samym nivolumabem i ipilimumabem. W badaniu CheckMate 227, ORR z nivolumabem i ipilimumabem wynosiły 27% u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% i 36% u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%, w porównaniu z 31% i 43% z nivolumabem i ipilimumabem z chemioterapią w odpowiednich podgrupach ekspresji PD-L1 w CheckMate 9LA.
Jakie znaczenie mają szczegółowe analizy podgrup dla wyboru terapii?
Warto podkreślić, że w badaniu CheckMate 9LA do analizy włączono 361 pacjentów w ramieniu z nivolumabem, ipilimumabem i chemioterapią oraz 358 pacjentów w ramieniu z samą chemioterapią. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 6,1 miesiąca (zakres 0-24,4 miesiąca) w grupie z immunoterapią i chemioterapią oraz 2,5 miesiąca (zakres 0-72,0 miesiąca) w grupie z samą chemioterapią. W grupie z nivolumabem, ipilimumabem i chemioterapią mediana liczby podanych dawek nivolumabu wyniosła 9 (zakres 1-36), a ipilimumabu 4 (zakres 1-18); 93% pacjentów otrzymało dwa cykle chemioterapii. Leczenie uzupełniające zastosowano u 38% pacjentów z grupy immunoterapii z chemioterapią i 50% pacjentów z grupy samej chemioterapii.
Szczegółowa analiza podgrup wykazała, że korzyść z leczenia nivolumabem, ipilimumabem i chemioterapią utrzymywała się niezależnie od ekspresji PD-L1 oraz histologii nowotworu. W podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%, 6-letnie wskaźniki OS wyniosły 15% vs 10% na korzyść schematu z immunoterapią. U pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC, wskaźniki 6-letniego OS wyniosły 17% vs 12% na korzyść schematu z immunoterapią.
Istotne jest również, że u pacjentów z mutacją STK11, 6-letnie wskaźniki OS wyniosły 19% vs 16% na korzyść schematu z immunoterapią, a u pacjentów z mutacją TP53, wskaźniki te wyniosły 16% vs 12%. Wśród pacjentów, którzy przeżyli co najmniej 6 lat, proporcje osób z wybranymi mutacjami somatycznymi były podobne w obu grupach leczenia.
- Po 6 latach obserwacji nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych
- Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych nie wpłynęło negatywnie na wyniki – wskaźnik 6-letniego OS u tych pacjentów wyniósł 34%
- Skuteczność terapii utrzymywała się również u pacjentów z obecnością mutacji (KRAS, STK11, KEAP1, TP53)
- Schemat wykazał większą korzyść kliniczną w porównaniu z innymi badaniami u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1%
Jak finalna 6-letnia analiza kształtuje przyszłość leczenia NSCLC?
Podsumowując, finalna 6-letnia analiza badania CheckMate 9LA wykazała trwałą, długoterminową korzyść kliniczną ze stosowania nivolumabu z ipilimumabem i dwoma cyklami chemioterapii u pacjentów z przerzutowym NSCLC. OS, PFS i czas trwania odpowiedzi (DOR) nadal faworyzowały schemat z immunoterapią i chemioterapią w porównaniu z samą chemioterapią we wszystkich randomizowanych grupach pacjentów, w tym w populacjach o dużych niezaspokojonych potrzebach, takich jak pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% lub histologią płaskonabłonkową. Co istotne, OS nie był negatywnie dotknięty przerwaniem leczenia z powodu działań niepożądanych. Wyniki te dodatkowo potwierdzają pozycję nivolumabu z ipilimumabem i chemioterapią jako skutecznej standardowej opcji leczenia pierwszej linii dla pacjentów z przerzutowym NSCLC.
Podsumowanie
Długoterminowa analiza badania CheckMate 9LA, prowadzona przez minimum 68,6 miesięcy, potwierdziła skuteczność i bezpieczeństwo terapii łączącej nivolumab z ipilimumabem oraz chemioterapią w leczeniu przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca. Wskaźniki 6-letniego przeżycia całkowitego wyniosły 16% w grupie z immunoterapią w porównaniu do 10% w grupie z samą chemioterapią. Szczególnie znaczące wyniki odnotowano u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1%, gdzie różnica w przeżyciu była jeszcze większa (20% vs 7%). Terapia wykazała skuteczność niezależnie od ekspresji PD-L1 czy typu histologicznego nowotworu, a także u pacjentów z obecnością mutacji somatycznych. Co istotne, nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych po 6 latach obserwacji, a przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych nie wpłynęło negatywnie na długoterminowe wyniki. Badanie potwierdza pozycję tego schematu jako skutecznej opcji pierwszej linii leczenia dla pacjentów z przerzutowym NSCLC.
