Przełom w leczeniu nawrotowego glejaka – nowa terapia łączona daje nadzieję

Czy nowatorska re-irradiacja może przełamać oporność HGG?

Hipofrakcyjna stereotaktyczna re-irradiacja w połączeniu z niwolumabem, ipilimumabem i bewacyzumabem okazuje się obiecującą opcją terapeutyczną dla pacjentów z nawrotowym glejakiem wysokiego stopnia złośliwości (HGG), którzy wcześniej nie otrzymywali bewacyzumabu. Badacze z ośrodków Moffitt Cancer Center i The Ohio State University Wexner Medical Center przeprowadzili jednoramienne, otwarte badanie kliniczne fazy 1, które wykazało bezpieczeństwo tego połączenia oraz zachęcające wyniki w zakresie przeżycia całkowitego (OS).

Glejaki wysokiego stopnia złośliwości, w tym glejak wielopostaciowy (GBM), stanowią większość złośliwych pierwotnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego u dorosłych. Pomimo wielu lat intensywnych badań translacyjnych i licznych prób klinicznych, rokowanie dla pacjentów z HGG pozostaje niekorzystne – 5-letni wskaźnik przeżycia względnego dla pacjentów z GBM wynosi zaledwie 6,9%. Przy nawrocie HGG dostępne opcje leczenia są bardzo ograniczone, co podkreśla pilną potrzebę opracowania nowych strategii terapeutycznych.

Środowisko mikrośrodowiskowe guza u pacjentów z GBM jest znane z właściwości immunosupresyjnych. Wcześniejsze badania przedkliniczne na modelach glejaków wykazały silną aktywność przeciwnowotworową blokady PD-1/PD-L1 stosowanej samodzielnie lub w połączeniu z przeciwciałami anty-CTLA4. Jednakże kilka badań klinicznych fazy II i III nie wykazało korzyści w zakresie przeżycia dla monoterapii anty-PD-1/PD-L1 u pacjentów z nawrotowym GBM. Mediana przeżycia całkowitego (OS) dla pacjentów z pierwszym nawrotem GBM leczonych inhibitorami PD-1/PD-L1 wynosiła około 9 miesięcy, co nie różniło się znacząco od standardowego leczenia. Te rozczarowujące wyniki kliniczne podkreślają potrzebę znalezienia strategii, które mogą wzmocnić immunostymulujące efekty inhibitorów punktów kontrolnych w kontekście GBM i innych HGG.

Jak działa synergia radioterapii i immunoterapii?

Badania przedkliniczne i kliniczne sugerują, że radioterapia i immunoterapia mogą działać synergistycznie, wzmacniając odpowiedź immunologiczną przeciwko komórkom nowotworowym. Połączenie radioterapii z blokadą PD-1/PD-L1 może prowadzić do aktywacji limfocytów T cytotoksycznych, redukcji komórek supresorowych pochodzenia szpikowego oraz wzmocnionej odpowiedzi na leczenie zarówno w polu napromieniania, jak i poza nim. Wyższe dawki na frakcję wiązały się również z silniejszą odpowiedzią limfocytów T specyficznych dla guza, niższym poziomem regulatorowych limfocytów T, zwiększonym stosunkiem limfocytów T cytotoksycznych do regulatorowych i poprawą lokalnej kontroli guza.

W poprzednim badaniu klinicznym fazy 1 (identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT02313272) autorzy wykazali bezpieczeństwo i skuteczność połączenia hipofrakcyjnej stereotaktycznej radioterapii (HFSRT) o dawce 3000 cGy w 5 frakcjach z przeciwciałem anty-PD-1 (pembrolizumab) i lekiem antyangiogennym (bewacyzumab) u pacjentów z nawrotowymi HGG, w tym GBM. W tym badaniu zastosowano schemat napromieniania 600 cGy × 5 frakcji, który jest uważany za umiarkowany schemat hipofrakcyjny, potencjalnie immunogenny i synergistyczny z inhibitorami punktów kontrolnych. Eksploracyjna analiza skuteczności przeciwnowotworowej była zachęcająca, z medianą przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynoszącą 7,92 miesiąca (95% CI: 6,31-12,45) i medianą OS wynoszącą 13,45 miesiąca (95% CI: 9,46-18,46) u pacjentów z nawrotowymi HGG, którzy wcześniej nie otrzymywali bewacyzumabu.

Obecne badanie fazy 1 (identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT02829931) opiera się na odkryciach z badań przedklinicznych na mysich modelach glejaka wielopostaciowego, w których podanie terapii przeciwciałami anty-CTLA-4 plus anty-PD-1 skutkowało znacznie lepszym długoterminowym przeżyciem i medianą OS w porównaniu z monoterapią którymkolwiek z tych środków. Ponadto, badania kliniczne w innych nowotworach, takich jak czerniak i rak płuca, wykazały znaczące korzyści przeciwnowotworowe i w zakresie OS po podwójnej blokadzie CTLA4 i PD-1. Bewacyzumab, przeciwciało anty-VEGF, dodano w celu wzmocnienia korzyści z immunoterapii w oparciu o gromadzące się dowody podkreślające rolę VEGF jako mediatora immunosupresji indukowanej przez nowotwór. Ponadto, dodanie bewacyzumabu miało na celu złagodzenie potencjalnych skutków ubocznych ponownego napromieniania i zapobieżenie konieczności stosowania kortykosteroidów w przypadku potencjalnego obrzęku wywołanego leczeniem po ponownym napromienianiu, co może mieć negatywny wpływ na efekt terapeutyczny inhibitorów punktów kontrolnych w pierwotnych i przerzutowych nowotworach mózgu.

Kto był uczestnikiem badania i jakie były dawki leczenia?

W badaniu wzięło udział 26 pacjentów, z których 25 było ocenianych pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności. Większość stanowili mężczyźni (76%), a mediana wieku wynosiła 59 lat (zakres 27-77). U 88% pacjentów zdiagnozowano glejaka wielopostaciowego, a u 12% gwiaździaka anaplastycznego. Status sprawności według skali Karnofsky’ego (KPS) wynosił 70 lub więcej u wszystkich pacjentów. U 64% pacjentów stwierdzono brak metylacji promotora MGMT, a u 92% brak mutacji IDH. U 48% pacjentów przeprowadzono resekcję chirurgiczną przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a u 72% był to pierwszy nawrót choroby.

W badaniu zastosowano hipofrakcyjną stereotaktyczną radioterapię (HFSRT) w dawce 3000 cGy w 5 frakcjach (600 cGy na frakcję), z możliwością zwiększenia dawki do 4000 cGy dla wybranych obszarów guza. Pierwszą dawkę niwolumabu (3 mg/kg i.v.), ipilimumabu (1 mg/kg i.v.) i bewacyzumabu (15 mg/kg i.v.) podawano w dniu rozpoczęcia HFSRT. Następnie te same dawki podawano co 3 tygodnie przez 4 cykle, po czym kontynuowano leczenie niwolumabem (240 mg i.v.) i bewacyzumabem (10 mg/kg i.v.) co 2 tygodnie przez 4 miesiące. Po tym okresie niwolumab podawano co 4 tygodnie w dawce 480 mg i.v., a bewacyzumab kontynuowano w schemacie co 2 tygodnie.

W momencie analizy wszyscy pacjenci leczeni HFSRT, niwolumabem, ipilimumabem i bewacyzumabem przerwali terapię w ramach badania, w tym 64% (n = 16) z powodu progresji choroby. Inne powody przerwania leczenia obejmowały toksyczność związaną z leczeniem (n = 4, 16%), preferencje pacjenta lub alternatywną terapię (n = 3, 12%), stan medyczny niezwiązany z leczeniem w ramach badania (n = 1, 4%) i zamknięcie badania (n = 1, 4%). Mediana czasu trwania leczenia w ramach badania i czasu udziału w badaniu wyniosła odpowiednio 5,3 miesiąca (zakres, 0,7-17,4) i 11,8 miesiąca (zakres, 2,7-27,1).

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TRAEs) stopnia 3 lub 4 zaobserwowano u 48% pacjentów. Najczęstszymi TRAEs były zmęczenie, biegunka, nadciśnienie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Czterech pacjentów przerwało leczenie z powodu TRAEs, przy czym zapalenie jelita grubego i splątanie były głównymi przyczynami. Co istotne, pomimo zastosowania re-irradiacji w połączeniu z podwójną blokadą punktów kontrolnych, nie zaobserwowano opóźnionego efektu radioterapii ani martwicy popromiennej.

Jakie efekty kliniczne i bezpieczeństwo zaobserwowano?

W porównaniu z innymi badaniami, w których stosowano podwójną blokadę punktów kontrolnych (ipilimumab i niwolumab), profil bezpieczeństwa w tym badaniu był zaskakująco korzystny. W badaniach z udziałem pacjentów z czerniakiem, ta sama kombinacja dawek i częstotliwości podawania ipilimumabu i niwolumabu była związana z immunologicznymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TRAEs) stopnia ≥ 3 u 34% pacjentów. Podobnie, w małej eksploracyjnej kohorcie fazy I badania CheckMate 143, obejmującej pacjentów z pierwszym nawrotem GBM, częstość występowania immunologicznych TRAEs stopnia ≥ 3 wynosiła 30%.

Wyniki skuteczności były obiecujące. Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) wyniósł 64% (95% CI, 43-81), z całkowitą odpowiedzią u 1 pacjenta (4%) i częściową odpowiedzią u 15 pacjentów (60%). Wskaźnik kontroli choroby (DCR) wyniósł imponujące 96% (95% CI, 78-100). Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 5,57 miesiąca. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) osiągnęła 7,1 miesiąca (95% CI, 5,2-12,2), a mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 15,6 miesiąca (95% CI, 11,3-27,0). Wskaźniki przeżycia 6-miesięcznego i 12-miesięcznego PFS wyniosły odpowiednio 55% i 25%, podczas gdy wskaźniki 6-miesięcznego i 12-miesięcznego OS wyniosły odpowiednio 92% i 62%.

Chociaż skuteczność nie była głównym punktem końcowym, badanie wykazało sygnały poprawy odpowiedzi w porównaniu z wynikami opublikowanych badań klinicznych badających monoterapię anty-PD-1/PD-L1 lub kombinacje przeciwciał anty-PD-1/PD-L1 z bewacyzumabem. W tych wcześniejszych badaniach mediana OS wynosiła około 9 miesięcy, co nie było lepsze od standardowej opieki. W omawianym badaniu mediana OS wyniosła 15,6 miesiąca, a 12-miesięczny wskaźnik OS wyniósł 62%.

Analiza obciążenia mutacyjnego guza (TMB) i statusu mikrosatelitarnego była dostępna u 14 pacjentów. Niestabilności mikrosatelitarnej nie wykryto w żadnej z badanych próbek guza. Wysokie TMB (≥ 10 mutacji/megabazę [mt/Mb]) zaobserwowano u jednego pacjenta. Ta niska częstość uniemożliwiła jakąkolwiek znaczącą ocenę skuteczności leczenia według TMB w tym badaniu. Analiza guza tego pacjenta z początkowej diagnozy była zgodna z HGG typu dzikiego IDH z metylacją promotora MGMT i TMB wynoszącym 18 mt/Mb. Pacjent ten otrzymał 30 cykli leczenia w ramach badania, co skutkowało stabilną chorobą i poprawą kliniczną. Progresja choroby nastąpiła 484 dni po rozpoczęciu leczenia w ramach tego badania klinicznego, a pacjent zmarł 136 dni po progresji choroby.

Co wynika z analizy progresji i modyfikacji radioterapii?

Eksploracyjna analiza wzorca progresji wykazała, że wszyscy pacjenci rozwinęli progresję choroby w polu napromieniania lub na jego marginesie, co podkreśla wyzwanie związane z osiągnięciem trwałej kontroli miejscowej. U 89,5% pacjentów wystąpiła progresja wewnątrzpolowa/brzeżna, podczas gdy u 10,5% zaobserwowano zarówno progresję wewnątrzpolowa/brzeżną, jak i odległą wewnątrzczaszkową.

W kontekście mechanizmów działania tej kombinacji terapeutycznej, warto podkreślić, że badania przedkliniczne wykazały, iż umiarkowane dawki ablacyjne promieniowania, takie jak 700-800 cGy na frakcję, prowadzą do zmniejszenia liczby regulatorowych limfocytów T (Tregs), lepszej kontroli guza i mogą wzmacniać efekt abskopalny – zjawisko, w którym lokalna radioterapia wywołuje systemową odpowiedź przeciwnowotworową przeciwko przerzutom odległym. W omawianym badaniu wszyscy pacjenci otrzymali 3000 cGy (600 cGy × 5 codziennych frakcji) na objętość planowaną do napromieniania (PTV), która obejmowała tkankę wzmacniającą się po kontraście w T1, jamę po resekcji oraz margines bezpieczeństwa.

Badanie dopuszczało również podanie 4000 cGy (800 cGy w 5 codziennych frakcjach) jako boost na wybraną część guza o objętości do 0,5 cm³, co miało na celu wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej. Ocena dozymetryczna wykazała, że średnia dawka na obwodzie objętości guza (GTV) wynosiła 3500 cGy, co sugeruje, że bezpieczne jest dostarczanie hipofrakcyjnych dawek ablacyjnych wyższych niż 600 cGy w 5 frakcjach na makroskopowy guz w warunkach powtórnego napromieniania.

Wybór odpowiedniego schematu dawkowania jest ograniczony charakterem ponownego napromieniania i ryzykiem uszkodzenia zdrowej tkanki mózgu. W tym badaniu wybrano umiarkowany schemat hipofrakcyjnej radioterapii, który okazał się wykonalny i bezpieczny w połączeniu z blokadą anty-CTLA-4. Alternatywne schematy hipofrakcyjnej radioterapii, takie jak 8 Gy x 3 frakcje na obszary wzmacniające się po kontraście, które mogą prowadzić do poprawy immunogenności, mogą być również wykonalne. Przyszłe badania mogą również próbować badać dalsze schematy ultra-hipofrakcyjne i/lub rozszerzenie objętości leczenia, aby objąć regiony patologicznych nieprawidłowości w obrazach T2/FLAIR, które mogą zawierać mikroskopowe rozprzestrzenianie się choroby.

Czy nowe strategie wskazują na przyszłość terapii HGG?

Interesujące jest, że grupa badaczy niedawno zaproponowała hipotetyczny schemat HFSRT oparty na modelowaniu matematycznym na podstawie danych klinicznych z ich wcześniejszego badania HFSRT z pembrolizumabem i bewacyzumabem. Zasugerowali, że frakcje dostarczane okresowo mogą być innowacyjnym podejściem do dalszej optymalizacji odpowiedzi na terapię. Dlatego też potrzebne są badania nad bardziej eskalowanymi schematami hipofrakcyjnymi (stereotaktycznymi) lub zmienionym schematem frakcjonowania w połączeniu z immunoterapią, aby poprawić kontrolę lokoregionalną lub wydłużyć przeżycie pacjentów z nawrotowym HGG.

GBM i inne HGG wykazują głęboką oporność na leki immunoterapeutyczne, takie jak szczepionki i inhibitory punktów kontrolnych. Hipofrakcyjna stereotaktyczna radioterapia w połączeniu z immunoterapią jest postulowana jako potencjalna strategia wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej in vivo przeciwko komórkom nowotworowym. Ponadto, ponowne napromienianie w formie frakcjonowanej stereotaktycznej radioterapii jest jedną z opcji leczenia dla pacjentów z nawrotowym GBM, którzy mają bardzo ograniczone dostępne terapie systemowe. Chociaż potencjalne uszkodzenie normalnej tkanki mózgowej wcześniej narażonej na wysokie dawki promieniowania jest problemem w tym kontekście, HFSRT okazała się bezpieczną opcją ratunkową samodzielnie i/lub w połączeniu z bewacyzumabem lub immunoterapią.

Należy zauważyć, że poprawiona skuteczność w tym badaniu może wynikać z wyselekcjonowanej populacji pacjentów w warunkach badania fazy 1, małej liczby pacjentów lub małej objętości guza (< 4 cm³). Ponadto, prawie połowa włączonych pacjentów przeszła resekcję chirurgiczną przed włączeniem do badania. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę pozytywne wyniki dwóch kolejnych badań, które łącznie objęły 58 pacjentów z podobnym schematem kombinacji, badacze wysunęli hipotezę, że istnieją potencjalne sygnały skuteczności terapeutycznej przy łączeniu immunoterapii z hipofrakcyjnym napromienianiem, co uzasadnia dalsze badania.

Podsumowując, kombinacja hipofrakcyjnej stereotaktycznej re-irradiacji z niwolumabem, ipilimumabem i bewacyzumabem wykazała obiecujące sygnały terapeutyczne i przyniosła poprawę korzyści klinicznych dla pacjentów z nawrotowym glejakiem wysokiego stopnia złośliwości nieleczonych wcześniej bewacyzumabem. Zachęcająca poprawa mediany OS wymaga dalszej walidacji w randomizowanym badaniu klinicznym. Badanie to podkreśla potencjalne korzyści z wykorzystania stereotaktycznej radiochirurgii w optymalizacji skuteczności immunoterapii u pacjentów z glejakami wysokiego stopnia złośliwości.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kliniczne fazy 1 wykazało skuteczność i bezpieczeństwo połączenia hipofrakcyjnej stereotaktycznej re-irradiacji z niwolumabem, ipilimumabem i bewacyzumabem w leczeniu nawrotowego glejaka wysokiego stopnia złośliwości. W badaniu wzięło udział 26 pacjentów, z których większość stanowili mężczyźni z glejakiem wielopostaciowym. Zastosowana terapia przyniosła znaczące rezultaty – mediana przeżycia całkowitego wyniosła 15,6 miesiąca, a wskaźnik odpowiedzi obiektywnej osiągnął 64%. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem stopnia 3 lub 4 wystąpiły u 48% pacjentów, jednak profil bezpieczeństwa był korzystniejszy niż w przypadku podobnych terapii. Wyniki badania sugerują, że ta kombinacja terapeutyczna może stanowić przełom w leczeniu nawrotowego glejaka wysokiego stopnia złośliwości, szczególnie u pacjentów nieleczonych wcześniej bewacyzumabem. Konieczne są jednak dalsze badania kliniczne w celu potwierdzenia tych obiecujących rezultatów.

Bibliografia

Sahebjam Solmaz, Raval Raju R, Forsyth Peter A, Enderling Heiko, Tran Nam D, Arrington John A, Macaulay Robert, Perlow Haley K, Palmer Joshua D, Ghose Jayeeta, Rajappa Prajwal, Giglio Pierre, Li Zihai, Etame Arnold B, Mokhtari Sepideh, Cruz-Chamorro Ruben J, Bhandari Menal, Thapa Ram, Robinson Timothy J, Chen Dung-Tsa and Yu Hsiang-Hsuan Michael. Phase 1 trial of hypofractionated stereotactic re-irradiation in combination with nivolumab, ipilimumab, and bevacizumab for recurrent high-grade gliomas. Neuro-Oncology Advances 2025, 7(1), v1-v95. DOI: https://doi.org/10.1093/noajnl/vdaf033.