Podwójna immunoterapia w raku płuca – nowe możliwości i wyzwania

Jakie nowe możliwości niesie podwójna immunoterapia w leczeniu raka płuca?

Podwójna immunoterapia w leczeniu neoadjuwantowym raka płuca – nowe dane z badania CheckMate 816 mogą zmienić praktykę kliniczną

Wyniki eksploracyjnej analizy z badania CheckMate 816 pokazują, że skojarzenie nivolumabu z ipilimumabem w terapii neoadjuwantowej może przynieść istotne korzyści kliniczne pacjentom z resekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). Badacze zaobserwowali wyższy odsetek całkowitych odpowiedzi patomorfologicznych i potencjalną poprawę przeżycia w porównaniu do standardowej chemioterapii, choć z zastrzeżeniem dotyczącym ryzyka wczesnej progresji choroby.

Niedrobnokomórkowy rak płuca pozostaje jednym z najbardziej śmiertelnych nowotworów, a terapie neoadjuwantowe zyskują coraz większe znaczenie w poprawie rokowania pacjentów z chorobą resekcyjną. Aktualnym standardem leczenia neoadjuwantowego jest nivolumab w skojarzeniu z chemioterapią, co zostało potwierdzone w głównej analizie badania CheckMate 816, gdzie wykazano znaczącą poprawę przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) oraz zwiększenie odsetka całkowitych odpowiedzi patomorfologicznych (pCR). Schemat ten jest obecnie rekomendowany przez National Comprehensive Cancer Network (NCCN) jako opcja leczenia neoadjuwantowego dla pacjentów z resekcyjnym NSCLC.

Czy wyniki CheckMate 816 rewolucjonizują podejście neoadjuwantowe?

Omawiana analiza eksploracyjna skupiła się na ocenie skuteczności i bezpieczeństwa schematu składającego się wyłącznie z immunoterapii – kombinacji nivolumabu (przeciwciało anty-PD-1) z ipilimumabem (przeciwciało anty-CTLA-4). Warto podkreślić, że oba te leki działają poprzez różne, ale uzupełniające się mechanizmy, co może prowadzić do synergistycznych efektów przeciwnowotworowych. Wcześniejsze badania, w tym badanie fazy II NEOSTAR, wykazały obiecujące wyniki dla tej kombinacji u pacjentów z resekcyjnym NSCLC, co uzasadniało dalszą ocenę w ramach badania fazy III.

W badaniu CheckMate 816 randomizacji poddano 221 pacjentów ze stadium IB-IIIA resekcyjnego NSCLC, przydzielając ich do ramienia z nivolumumabem i ipilimumabem (n=113) lub chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n=108). W ramieniu z immunoterapią pacjenci otrzymywali nivolumab w dawce 3 mg/kg co 2 tygodnie (trzy cykle) oraz jednorazową dawkę ipilimumabu 1 mg/kg w pierwszym cyklu. “Nasze podejście opierało się na hipotezie, że podwójna blokada punktów kontrolnych układu immunologicznego może zmobilizować silniejszą odpowiedź przeciwnowotworową i prowadzić do trwałych korzyści klinicznych” – wskazują autorzy badania.

Operację zaplanowano w ciągu 6 tygodni po zakończeniu leczenia neoadjuwantowego. Pacjenci mogli następnie otrzymać opcjonalną terapię adjuwantową (do czterech cykli chemioterapii, radioterapię lub obie te metody) według uznania badacza. Warto zauważyć, że terapię adjuwantową otrzymało 34% pacjentów w ramieniu z nivolumumabem i ipilimumabem oraz 32% pacjentów w ramieniu chemioterapii. Kolejną terapię przeciwnowotworową jakiegokolwiek rodzaju otrzymało odpowiednio 32% i 49% pacjentów.

Po medianie obserwacji wynoszącej 49,2 miesiąca, mediana EFS w grupie otrzymującej podwójną immunoterapię wyniosła 54,8 miesiąca w porównaniu do 20,9 miesiąca w grupie chemioterapii (HR=0,77; 95% CI, 0,51-1,15). Trzyletnie wskaźniki EFS wyniosły odpowiednio 56% i 44%. Co istotne, krzywe EFS przecinały się w 9. miesiącu, wskazując na wyższy odsetek wczesnych zdarzeń (progresji choroby lub zgonu) w grupie immunoterapii.

Szczególnie imponujące były wyniki dotyczące odpowiedzi patomorfologicznej. Całkowitą odpowiedź patomorfologiczną (pCR) osiągnięto u 20,4% pacjentów leczonych nivolumabem z ipilimumabem w porównaniu do zaledwie 4,6% w grupie chemioterapii (OR=5,14; 95% CI, 1,91-13,80). Podobnie, odsetek głównych odpowiedzi patomorfologicznych (MPR, ≤10% żywotnego guza) był wyższy w grupie immunoterapii (28,3% vs 14,8%). Mediana pozostałości żywotnego guza wyniosła 10% dla kombinacji immunoterapii w porównaniu do 60% dla chemioterapii. Co ważne, korzyść w zakresie pCR obserwowano we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym w podgrupach opartych na stadium choroby, ekspresji PD-L1 w guzie i histologii.

Jakie wyzwania i perspektywy stawiają przed praktyką kliniczną najnowsze dane?

Czy osiągnięcie pCR przekłada się na lepsze przeżycie? Analiza wykazała, że pacjenci z pCR po leczeniu nivolumabem z ipilimumabem mieli znacząco lepsze przeżycie wolne od zdarzeń w porównaniu do tych bez pCR (HR=0,45; 95% CI, 0,20-1,0). Obserwacja ta potwierdza wartość odpowiedzi patomorfologicznej jako potencjalnego surogatu korzyści długoterminowych.

Wskaźniki nawrotów po definitywnej operacji w ramionach nivolumabu z ipilimumabem i chemioterapii wyniosły odpowiednio 23% i 44%, przy czym nawrót miejscowy wystąpił u 16% w porównaniu do 24% pacjentów, a nawrót odległy u 8% w porównaniu do 23% pacjentów (nawrót w OUN u 2% w porównaniu do 13%).

Chociaż dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) nie są jeszcze dojrzałe, to trzyletnie wskaźniki OS wyniosły 73% w grupie immunoterapii w porównaniu do 61% w grupie chemioterapii (HR=0,73; 95% CI, 0,47-1,14). Zaobserwowano również korzystny trend w czasie do zgonu lub przerzutów odległych (HR=0,61; 95% CI, 0,40-0,94) oraz w przeżyciu wolnym od zdarzeń w kolejnej linii leczenia (EFS2) (HR=0,70; 95% CI, 0,45-1,08).

Interesującym aspektem badania była analiza biomarkerów. Oceniano poziomy krążącego DNA guza (ctDNA) w dniu 1 przed każdym z trzech cykli leczenia oraz pCR, MPR i EFS według wyjściowego czterogenowego wyniku zapalnego. Poziomy ctDNA można było ocenić u 66 pacjentów (nivolumab plus ipilimumab, n = 36; chemioterapia, n = 30). Chociaż wielkość próby była mała, zaobserwowano tendencję do zmniejszania się poziomów ctDNA w obu ramionach przed operacją, od cyklu leczenia 1 do cyklu 3; spadek ten był szybszy i bardziej wyraźny w ramieniu chemioterapii. Spośród pacjentów, u których można było ocenić klirens ctDNA, u 4 z 36 pacjentów (11%) w ramieniu z nivolumumabem i ipilimumabem oraz u 10 z 30 pacjentów (33%) w ramieniu chemioterapii wykazano klirens ctDNA.

Pacjenci z czterogenowym podpisem zapalnym (obejmującym geny CD8A, STAT1, LAG3 i CD274 kodujący PD-L1) o wartości powyżej mediany mieli lepsze wyniki leczenia nivolumabem z ipilimumabem. Wyższy wynik tego podpisu był związany z większym prawdopodobieństwem uzyskania pCR lub MPR oraz lepszym przeżyciem wolnym od zdarzeń (HR=0,45; 95% CI, 0,18-1,14). W ramieniu chemioterapii nie zaobserwowano takiej tendencji (HR=1,05; 95% CI, 0,51-2,2).

Pod względem bezpieczeństwa, kombinacja nivolumabu z ipilimumabem wykazała korzystniejszy profil w porównaniu do chemioterapii. Zdarzenia niepożądane jakiejkolwiek przyczyny wystąpiły u 87% pacjentów w grupie nivolumabu z ipilimumabem i 99% pacjentów w grupie chemioterapii. Działania niepożądane stopnia 3-4 związane z leczeniem wystąpiły u 14% pacjentów w grupie immunoterapii w porównaniu do 36% w grupie chemioterapii. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem jakiegokolwiek stopnia prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 5% i 7% pacjentów. Zdarzenia niepożądane związane z operacją stopnia 3-4 były podobne w obu ramionach leczenia i wynosiły odpowiednio 15% i 14%.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym w ramieniu nivolumabu z ipilimumabem były niedoczynność tarczycy/zapalenie tarczycy (9%) oraz wysypka (8%), a najczęstszym działaniem niepożądanym o podłożu immunologicznym stopnia 3-4 była biegunka/zapalenie jelita grubego (3%). Co ważne, nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem w ramieniu immunoterapii, a w ramieniu chemioterapii odnotowano jeden zgon związany z leczeniem.

Pomimo obiecujących wyników, kluczowym wyzwaniem okazał się wyższy odsetek pacjentów, u których doszło do progresji choroby uniemożliwiającej przeprowadzenie operacji w grupie immunoterapii. Wśród 29 pacjentów, u których odwołano operację w ramieniu nivolumabu z ipilimumabem, u 18 (62%) przyczyną była progresja choroby, w porównaniu do 9 z 21 (43%) w ramieniu chemioterapii. Jakie czynniki mogą predysponować do takiej wczesnej progresji? Czy można zidentyfikować pacjentów szczególnie narażonych na to ryzyko?

Warto jednocześnie podkreślić, że wśród pacjentów, którzy zostali poddani operacji, odsetek resekcji R0 (bez pozostałości guza) był wyższy w grupie immunoterapii (80% vs 71%). Ponadto, wskaźniki nawrotów po operacji były niższe w grupie nivolumabu z ipilimumabem (23% vs 44%), w tym szczególnie w zakresie nawrotów w OUN (2% vs 13%). W grupie immunoterapii częściej stosowano minimalnie inwazyjne podejście operacyjne niż w grupie chemioterapii (27% vs 21%), a pneumonektomie były rzadsze (11% vs 21%).

Dr Thomas E. Stinchcombe, redaktor JCO, komentując wyniki badania zauważył: “Pomimo aktywności obserwowanej przy stosowaniu nivolumabu i ipilimumabu w tej eksploracyjnej analizie, wyższy wskaźnik wczesnych zdarzeń EFS wyklucza jego zastosowanie w rutynowej opiece klinicznej. Potrzebne są dodatkowe badania w celu doprecyzowania populacji pacjentów”.

W badaniu możliwości pseudoprogresji guza po leczeniu nie może być wykluczona. Wczesne pogorszenie obserwowano zarówno dla EFS, jak i OS w ciągu pierwszych 9 miesięcy, podobnie jak w przypadku doniesień o OS przy podwójnej immunoterapii w porównaniu z chemioterapią w przerzutowym NSCLC i innych zaawansowanych guzach litych. Jednak nie zaobserwowano wczesnego pogorszenia w kilku badaniach oceniających immunoterapię w połączeniu z chemioterapią we wczesnym stadium lub przerzutowym NSCLC, co sugeruje, że immunoterapia plus chemioterapia może pomóc uniknąć wczesnej progresji guza wpływającej na resekcyjność, a ponadto zapewnić długoterminową korzyść w zakresie przeżycia.

Jakie wnioski płyną z tej analizy dla codziennej praktyki klinicznej? Przede wszystkim, połączenie nivolumabu z ipilimumabem jako terapia neoadjuwantowa wykazuje obiecujący potencjał w zwiększaniu odsetka odpowiedzi patomorfologicznych i poprawie długoterminowych wyników leczenia. Jednak ryzyko wczesnej progresji choroby, która może wykluczyć możliwość przeprowadzenia operacji, stanowi istotne ograniczenie. Dlatego na obecnym etapie, zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami z badania CheckMate 816, nivolumab w połączeniu z chemioterapią pozostaje standardowym leczeniem neoadjuwantowym dla kwalifikujących się pacjentów z resekcyjnym NSCLC.

Czy w przyszłości podwójna immunoterapia znajdzie swoje miejsce w leczeniu neoadjuwantowym raka płuca? Odpowiedź na to pytanie wymaga dalszych badań ukierunkowanych na precyzyjne zidentyfikowanie pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z takiego podejścia, przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka wczesnej progresji. Obiecującym kierunkiem są analizy biomarkerów, takich jak czterogenowy podpis zapalny, które mogą pomóc w lepszej selekcji pacjentów do tego typu terapii.

Podsumowanie

Badanie CheckMate 816 dostarczyło nowych danych na temat skuteczności podwójnej immunoterapii (nivolumab z ipilimumabem) w leczeniu neoadjuwantowym niedrobnokomórkowego raka płuca. W porównaniu do standardowej chemioterapii, schemat immunoterapii wykazał wyższy odsetek całkowitych odpowiedzi patomorfologicznych (20,4% vs 4,6%) oraz dłuższą medianę przeżycia wolnego od zdarzeń (54,8 vs 20,9 miesiąca). Zaobserwowano również korzystniejszy profil bezpieczeństwa terapii z mniejszą liczbą działań niepożądanych stopnia 3-4. Istotnym wyzwaniem okazał się jednak wyższy odsetek wczesnych progresji choroby w grupie immunoterapii, co mogło uniemożliwić przeprowadzenie operacji. Pomimo obiecujących wyników, ze względu na ryzyko wczesnej progresji, nivolumab w połączeniu z chemioterapią pozostaje obecnie standardowym leczeniem neoadjuwantowym dla pacjentów z resekcyjnym NSCLC.