Podwójna immunoterapia: nowe spojrzenie na profil bezpieczeństwa

Co kryje się za inhibitorami punktów kontrolnych?

Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICIs) stały się kluczową opcją terapeutyczną w leczeniu wielu nowotworów, w tym niedrobnokomórkowego raka płuca, czerniaka czy raka wątrobowokomórkowego. Mimo imponującej skuteczności, leki te wiążą się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie gdy stosowane są w terapii skojarzonej. Najnowsza analiza bazy danych FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) rzuca nowe światło na bezpieczeństwo stosowania podwójnej immunoterapii (dICI) w porównaniu z monoterapią (sICI).

Badacze przeanalizowali ponad 15,8 miliona unikalnych raportów z bazy FAERS, obejmujących okres od pierwszego kwartału 2011 do drugiego kwartału 2024 roku. Z tej ogromnej liczby wyodrębniono 118 001 zdarzeń niepożądanych dotyczących 55 052 pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych. Analizę przeprowadzono dla monoterapii (ipilimumab, nivolumab, durvalumab, tremelimumab) oraz terapii skojarzonych (ipilimumab+nivolumab, durvalumab+tremelimumab).

“Nasze badanie stanowi najbardziej kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa podwójnej immunoterapii od czasu jej wprowadzenia do praktyki klinicznej” – podkreślają autorzy analizy.

Jakie sygnały ostrzegawcze pojawiają się przy terapii skojarzonej?

Szczególnie istotnym odkryciem jest fakt, że zdarzenia niepożądane w grupie dICI pojawiają się znacznie wcześniej niż w przypadku monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niepożądanego wynosi 36 dni (zakres międzykwartylowy 14-82 dni) dla dICI, podczas gdy dla sICI jest to 50 dni (zakres międzykwartylowy 16-131 dni). Ta różnica ma kluczowe znaczenie dla monitorowania pacjentów we wczesnym okresie terapii.

Analiza wykazała, że terapie skojarzone generują znacząco więcej pozytywnych sygnałów bezpieczeństwa niż monoterapie. Najsilniejsze sygnały dotyczyły zaburzeń endokrynologicznych (19 różnych typów sygnałów), zaburzeń skóry i tkanki podskórnej (10 typów), zaburzeń układu nerwowego (6 typów) oraz zaburzeń wątrobowo-żółciowych (9 typów).

Wśród pacjentów objętych analizą, po wykluczeniu przypadków nieokreślonych, 51,73% stanowili mężczyźni (51,19% w grupie sICI i 53,54% w grupie dICI). Najwyższą częstość zdarzeń niepożądanych obserwowano w grupie wiekowej 45-64 lat (20,81% w sICI i 25,85% w dICI). W grupie dICI większość raportów o zdarzeniach niepożądanych została zgłoszona przez lekarzy (44,71%), podczas gdy w grupie sICI głównymi zgłaszającymi byli konsumenci (32,26%) i lekarze (31,94%). Większość raportów pochodziła ze Stanów Zjednoczonych (46,85%), Japonii (15,98%), Francji (7,32%) i Chin (4,90%).

Na poziomie konkretnych zdarzeń niepożądanych (PT – preferred term), najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w grupie dICI było “intentional product use issue” (n=679), a następnie biegunka (n=633), zapalenie okrężnicy (n=581) i gorączka (n=530). W grupie sICI, trzy najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane związane z ipilimumabem to biegunka (n=665), zapalenie okrężnicy (n=607) i “adverse event” (n=566). Dla nivolumabu wiodącymi zdarzeniami niepożądanymi były zgon (n=6216), progresja nowotworu złośliwego (n=3129) i użycie poza wskazaniami (n=1605). Durvalumab był związany ze zgonem (n=1405), progresją nowotworu złośliwego (n=619) i popromiennym zapaleniem płuc (n=456).

Szczególnie niepokojące sygnały w grupie dICI dotyczyły immune-mediated myocarditis (zapalenie mięśnia sercowego na tle immunologicznym), immune-mediated enterocolitis (zapalenie jelita na tle immunologicznym), immune-mediated hepatitis (zapalenie wątroby na tle immunologicznym) oraz cytokine release syndrome (zespół uwalniania cytokin, CRS).

Jakie mechanizmy leżą u podstaw trudnych powikłań?

Czy zespół uwalniania cytokin powinien budzić szczególną czujność? Zdecydowanie tak. Analiza wykazała, że CRS jest silnie związany z terapią skojarzoną, szczególnie durvalumab+tremelimumab (ROR 15,811, IC₀₂₅ 2,55, p<0,001) w porównaniu do kombinacji ipilimumab+nivolumab (ROR 4,448, IC₀₂₅ 0,861, p<0,001). Jest to istotne odkrycie, ponieważ świadomość CRS jako działania niepożądanego związanego z ICI jest wciąż niewystarczająca.

Mechanizm CRS w immunoterapii opiera się na nadmiernej aktywacji układu immunologicznego. “Podwójne zwolnienie hamulców immunologicznych” w terapii dICI stanowi podstawowy mechanizm wyzwalający CRS. Aktywacja komórek odporności wrodzonej prowadzi do uwalniania cytokin, które stymulują limfocyty T i B. Długotrwała hiperaktywacja zaburza normalne mechanizmy ujemnego sprzężenia zwrotnego, tworząc samonapędzający się cykl, który destabilizuje mikrośrodowisko guza i prowadzi do ogólnoustrojowej infiltracji komórek immunologicznych.

Równie niepokojące są sygnały dotyczące immune-mediated myocarditis, rzadkiego, ale potencjalnie śmiertelnego powikłania. Patogeneza obejmuje brak centralnej tolerancji związanej z brakiem ekspresji specyficznych antygenów sercowych w komórkach nabłonkowych grasicy, zaburzoną tolerancję obwodową oraz aktywację autoreaktywnych limfocytów T. Po zdiagnozowaniu zapalenia mięśnia sercowego związanego z ICI, leki te powinny zostać natychmiast odstawione, nawet w przypadkach łagodnej toksyczności. Zaleca się stosowanie wysokich dawek glikokortykosteroidów przez minimum 4-6 tygodni, z ciągłym monitorowaniem poziomów troponiny.

W porównaniu z monoterapią, dICI wiązało się ze znacznie wyższą częstością występowania immune-mediated enterocolitis (OR 3,53, 95% CI 3,4-4,4). Mechanizm tego powikłania obejmuje zaburzenie równowagi mikrobioty jelitowej, co prowadzi do aktywacji limfocytów T pomocniczych 1 i 17, a następnie do zapalenia błony śluzowej jelita. U pacjentów z immune-mediated enterocolitis stwierdzono znacznie wyższe poziomy limfocytów CD4+ i niższe poziomy Tregs w porównaniu do pacjentów bez zapalenia okrężnicy, co znacząco skraca okres bez objawów zapalenia. Przeszczep mikrobioty kałowej został zaproponowany jako podejście terapeutyczne łagodzące stan zapalny u pacjentów z zapaleniem jelit związanym z ICI, którzy nie reagują na terapię immunosupresyjną.

Mechanizm hepatotoksyczności związanej z układem immunologicznym obejmuje wiele aspektów. Zaburzenie tolerancji immunologicznej prowadzi do nieprawidłowej ekspresji cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej, cząsteczek kostymulujących i cytokin przeciwzapalnych w wątrobie, co pośredniczy w uszkodzeniu tego narządu. Jednocześnie podawanie dICI indukuje lizę komórek nowotworowych, co prowadzi do rozprzestrzeniania się epitopów i ich późniejszego pobierania przez komórki prezentujące antygen. Ponadto inhibitory CTLA-4 zwiększają różnorodność limfocytów CD4+ i CD8+, jednocześnie zmniejszając funkcję supresorową Tregs, co potwierdzają wyniki biopsji od pacjentów doświadczających hepatotoksyczności związanej z układem immunologicznym.

Czy wyniki analizy zmieniają codzienną praktykę?

Jakie wnioski płyną z tej analizy dla codziennej praktyki klinicznej? Przede wszystkim konieczność ścisłego monitorowania pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia. Wczesne rozpoznanie i interwencja mogą zapobiec rozwinięciu się poważnych powikłań. Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy ze strony układu endokrynologicznego, sercowo-naczyniowego, pokarmowego i wątroby.

Warto zaznaczyć, że mimo wyższego ryzyka działań niepożądanych, terapie skojarzone inhibitorami punktów kontrolnych wykazują wyższą skuteczność w leczeniu wielu typów nowotworów. Decyzja o zastosowaniu dICI powinna być zatem podejmowana indywidualnie, z uwzględnieniem potencjalnych korzyści i ryzyka dla konkretnego pacjenta.

Badanie ma pewne ograniczenia wynikające z natury bazy FAERS, która opiera się na dobrowolnych zgłoszeniach, gdzie osoby raportujące mogą nie posiadać specjalistycznej wiedzy medycznej. Nie można też na podstawie tych danych dokładnie określić częstości występowania poszczególnych zdarzeń. Niemniej jednak, analiza ta dostarcza cennych informacji na temat rzeczywistego profilu bezpieczeństwa terapii łączonych inhibitorami punktów kontrolnych.

Czy wyniki tej analizy powinny wpłynąć na nasze decyzje terapeutyczne? Z pewnością tak – świadomość zwiększonego ryzyka określonych zdarzeń niepożądanych powinna skłaniać do bardziej intensywnego monitorowania pacjentów oraz szybszej interwencji w przypadku pojawienia się pierwszych objawów. Jednocześnie nie należy rezygnować z potencjalnie skutecznej opcji terapeutycznej, jaką jest dICI, ale raczej dążyć do optymalizacji strategii zarządzania działaniami niepożądanymi.

Podsumowanie

Kompleksowa analiza bazy danych FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) obejmująca ponad 15,8 miliona raportów ujawniła istotne różnice w profilu bezpieczeństwa między monoterapią (sICI) a podwójną immunoterapią (dICI) z użyciem inhibitorów punktów kontrolnych. Badanie wykazało, że w przypadku terapii skojarzonej działania niepożądane pojawiają się znacznie wcześniej (mediana 36 dni) niż przy monoterapii (mediana 50 dni). Najsilniejsze sygnały bezpieczeństwa dotyczyły zaburzeń endokrynologicznych, skórnych, neurologicznych i wątrobowo-żółciowych. Szczególnie niepokojące okazały się przypadki immune-mediated myocarditis, enterocolitis, hepatitis oraz zespołu uwalniania cytokin. Mimo wyższego ryzyka powikłań, terapie skojarzone pozostają wartościową opcją leczenia, wymagają jednak ścisłego monitorowania pacjentów, zwłaszcza w początkowym okresie terapii.