Czy warto ocenić pacjentów z mRCC przed immunoterapią?
W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym w trzech ośrodkach w Szwecji przeanalizowano wyniki leczenia pierwszych 100 pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym (mRCC) otrzymujących terapię skojarzoną ipilimumab-nivolumab. Badanie miało na celu ocenę wartości prognostycznej klasyfikacji IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) w kontekście tej terapii oraz identyfikację dodatkowych parametrów laboratoryjnych i klinicznych, które mogłyby dostarczyć uzupełniających informacji prognostycznych.
Badana populacja obejmowała pacjentów leczonych w trzech szpitalach w środkowej Szwecji: Szpitalu Uniwersyteckim Karolinska, Szpitalu Uniwersyteckim w Uppsali oraz Szpitalu Centralnym w Karlstad. Dominującym typem histologicznym był rak jasnokomórkowy (90%), choć badanie obejmowało również przypadki raka brodawkowatego (4%), chromofobowego (1%), raka przewodów zbiorczych (1%) oraz inne lub niesklasyfikowane typy (4%). W momencie rozpoczęcia leczenia 73% pacjentów miało synchroniczne przerzuty, a 78% przeszło wcześniej nefrektomię cytoredukcyjną. Mediana wieku wyniosła 65 lat (zakres 41-80), a 68% stanowili mężczyźni. Według klasyfikacji IMDC, 7% pacjentów miało korzystne rokowanie, 55% pośrednie, a 38% niekorzystne. Większość pacjentów (95%) otrzymała terapię ipilimumab-nivolumab jako leczenie pierwszej linii, czterech pacjentów otrzymało ją w drugiej linii, a jeden w trzeciej linii.
Kluczowe parametry prognostyczne w leczeniu mRCC:
- Klasyfikacja IMDC pozostaje głównym narzędziem prognostycznym (rokowanie: korzystne 7%, pośrednie 55%, niekorzystne 38%)
- Dodatkowe istotne markery prognostyczne:
– CRP >10 mg/L
– Albumina <34 g/L - Stosunek neutrofili do limfocytów (NLR) >4
– Podwyższony poziom LDH - Liczba zajętych narządów (>2) wiąże się z gorszym rokowaniem
Czy wyniki leczenia ipilimumabem-nivolumabem spełniają oczekiwania?
Stan sprawności według ECOG wynosił 0 u 47% pacjentów, 1 u 34%, 2 u 16% i 3 u 3% pacjentów. Cechy sarkomatoidalne stwierdzono u 19% badanych. Najczęstszymi lokalizacjami przerzutów były płuca (77%), węzły chłonne (54%), kości (31%), nadnercza (13%), wątroba (12%) i mózg (3%). U 22% pacjentów stwierdzono przerzuty w jednym narządzie, u 50% w dwóch narządach, a u 28% w więcej niż dwóch narządach.
Schemat leczenia obejmował podanie czterech kursów terapii skojarzonej ipilimumabem (1 mg/kg) i nivolumabem (3 mg/kg) co 3 tygodnie, a następnie, przy akceptowalnej tolerancji i odpowiedzi radiologicznej, kontynuowano leczenie podtrzymujące nivolumabem co miesiąc lub co dwa tygodnie. Mediana obserwacji żyjących pacjentów wyniosła 22 miesiące. W momencie zakończenia zbierania danych, leczenie immunoterapią było kontynuowane u 17% pacjentów. Główną przyczyną przerwania leczenia była progresja choroby (41%), a następnie toksyczność (35%). Pacjenci przerywający leczenie z powodu toksyczności mieli medianę czasu trwania leczenia 2,0 miesiące (zakres 0,3-14,7). Odnotowano dwa przypadki śmiertelnej toksyczności związanej z leczeniem – z powodu zapalenia mięśnia sercowego (po 4,1 miesiąca) i niewydolności wątroby (po 1,1 miesiąca). Sześciu pacjentów z obiektywną odpowiedzią przerwało leczenie zgodnie z planem lub z własnej woli po medianie 25 miesięcy leczenia (zakres 13-36 miesięcy). Wśród pacjentów, którzy przerwali immunoterapię, 53% otrzymało kolejne leczenie systemowe, głównie kabozantynibem (39%).
Wskaźnik odpowiedzi radiologicznej wyniósł 45%, w tym 11% całkowitych odpowiedzi (CR) i 34% częściowych odpowiedzi (PR). Mediana czasu do najlepszej odpowiedzi wyniosła 2,6 miesiąca (zakres 1,1-14,2), a mediana czasu trwania odpowiedzi 12,9 miesiąca (0,6 do nieosiągniętej). U 19% pacjentów stwierdzono stabilizację choroby (SD), a u 29% progresję choroby (PD) jako najlepszą odpowiedź. PD była liczebnie częstsza u pacjentów z niekorzystnym rokowaniem IMDC w porównaniu do pacjentów z rokowaniem pośrednim/korzystnym (39,5% vs 22,5%; iloraz szans 2,2; p=0,07). Zaobserwowano trend w kierunku wyższego odsetka CR u pacjentów z grupy pośredniego/korzystnego rokowania IMDC w porównaniu do pacjentów z niekorzystnym rokowaniem (16% vs 3%; p=0,06). Wszyscy pacjenci z CR utrzymywali odpowiedź i żyli w momencie zakończenia zbierania danych po medianie obserwacji wynoszącej 32,3 miesiąca (zakres 7,3-44,0), podczas gdy 41% częściowych odpowiedzi utrzymywało się.
Pacjenci z przerzutami ograniczonymi do płuc lub węzłów chłonnych śródpiersia mieli większe prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi radiologicznej w porównaniu do pacjentów z innymi lokalizacjami przerzutów (70% vs 42%; iloraz szans 3,2; p=0,033), z graniczną istotnością dla CR (20% vs 8%; iloraz szans 3,7; p=0,050). Przerzuty do wątroby lub kości nie były związane z odpowiedzią radiologiczną.
Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 7,0 miesięcy [95% CI 4,0-10,0], przy czym pacjenci z niekorzystnym rokowaniem według IMDC mieli znacząco krótszy PFS niż pacjenci z rokowaniem pośrednim lub korzystnym (mediana 4 vs 14 miesięcy; HR 1,90; 95% CI 1,16-3,10; p=0,009). Szacowana mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 28 miesięcy [95% CI 17,9-38,1], z wyraźnie krótszym OS w grupie z niekorzystnym rokowaniem IMDC (mediana 12,5 miesiąca vs nieosiągnięta; HR 4,27; 95% CI 2,24-8,12; p<0,0001).
Skuteczność terapii ipilimumab-nivolumab:
- Wskaźnik odpowiedzi radiologicznej: 45%
– Odpowiedź całkowita (CR): 11%
– Odpowiedź częściowa (PR): 34% - Mediana przeżycia:
– Całkowite przeżycie (OS): 28 miesięcy
– Przeżycie wolne od progresji (PFS): 7 miesięcy - Lepsze wyniki u pacjentów z przerzutami ograniczonymi do płuc lub węzłów chłonnych śródpiersia (70% odpowiedzi vs 42% w innych lokalizacjach)
Jakie markery prognostyczne kształtują rokowanie w mRCC?
Spośród sześciu czynników ryzyka IMDC, neutrofilia (HR 2,13; 95% CI 1,26-3,62; p=0,005) i anemia (HR 1,74; 95% CI 1,06-2,84; p=0,028) były związane z krótszym PFS. Wszystkie czynniki z wyjątkiem czasu od diagnozy do leczenia systemowego były związane z OS, przy czym neutrofilia przed leczeniem najlepiej różnicowała rokowanie.
Spośród dodatkowych badanych markerów, CRP >10 mg/L, albumina <34 g/L, stosunek neutrofili do limfocytów (NLR) >4 oraz podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) były związane z gorszym OS w analizie jednoczynnikowej. Wszystkie te markery z wyjątkiem NLR były również związane z PFS. Po skorygowaniu o grupę ryzyka IMDC, CRP, albumina i NLR pozostały niezależnie związane z OS, a CRP i LDH z PFS.
Pacjenci z przerzutami w >2 narządach mieli krótszy PFS i OS niż pacjenci z zajęciem 1-2 narządów, i ta zależność utrzymała się po skorygowaniu o grupę ryzyka IMDC. Przerzuty do wątroby nie wpływały na PFS, ale były związane z gorszym OS (mediana 12,5 vs 36 miesięcy; HR 2,26; p=0,039). Przerzuty do kości nie były związane ani z PFS, ani z OS. Wcześniejsza nefrektomia była związana z dłuższym OS w analizie niekorygowanej, ale straciła znaczenie po uwzględnieniu grupy ryzyka IMDC.
Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź radiologiczną, mieli dłuższy OS niż ci bez odpowiedzi (mediana nieosiągnięta vs 19 miesięcy; HR 0,40; p=0,008). Pacjenci z rakiem nerki innym niż jasnokomórkowy (n=10) nie różnili się od pacjentów z rakiem jasnokomórkowym pod względem mediany OS, PFS ani wskaźnika odpowiedzi radiologicznej.
W analizach eksploracyjnych stwierdzono, że pacjenci z grupy ryzyka IMDC pośredniego/korzystnego z objawami zapalenia ogólnoustrojowego (podwyższony CRP lub obniżona albumina) mieli podobny PFS (mediana 3-5 miesięcy) do pacjentów z niekorzystnym rokowaniem IMDC (mediana 4 miesiące). Ponadto, połączenie niekorzystnego ryzyka IMDC z podwyższonym LDH lub z >2 miejscami przerzutów wiązało się ze szczególnie złym przebiegiem choroby.
Badanie potwierdza przydatność klasyfikacji IMDC w prognozowaniu wyników leczenia ipilimumabem-nivolumabem w rzeczywistej praktyce klinicznej. Dodatkowo identyfikuje markery zapalne i immunologiczne (CRP, albumina, NLR) oraz obciążenie przerzutowe jako niezależne czynniki prognostyczne, które mogą udoskonalić stratyfikację ryzyka IMDC. Wyniki te wymagają potwierdzenia w większych, prospektywnych badaniach przed włączeniem tych markerów do rutynowej praktyki klinicznej w celu wyboru optymalnego leczenia.
Podsumowanie
Retrospektywne badanie szwedzkie obejmujące 100 pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym (mRCC) poddanych terapii ipilimumab-nivolumab wykazało istotną wartość prognostyczną klasyfikacji IMDC. Dominującym typem histologicznym był rak jasnokomórkowy (90%), a większość pacjentów otrzymała terapię jako leczenie pierwszej linii. Wskaźnik odpowiedzi radiologicznej wyniósł 45%, w tym 11% całkowitych odpowiedzi. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 28 miesięcy, przy czym pacjenci z niekorzystnym rokowaniem według IMDC wykazywali znacząco krótsze przeżycie. Badanie zidentyfikowało dodatkowe markery prognostyczne, takie jak CRP, albumina, stosunek neutrofili do limfocytów oraz obciążenie przerzutowe, które mogą uzupełnić klasyfikację IMDC w ocenie ryzyka. Pacjenci z przerzutami ograniczonymi do płuc lub węzłów chłonnych śródpiersia wykazywali lepszą odpowiedź na leczenie w porównaniu do innych lokalizacji przerzutów.
