Nowe spojrzenie na leczenie czerniaka błony naczyniowej oka

Czy nowe badania zmieniają oblicze leczenia MUM?

Najnowsze badanie retrospektywne, przeprowadzone na największej jak dotąd grupie pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka (MUM) leczonych kombinacją ipilimumabu i nivolumabu (ipi+nivo), dostarcza istotnych informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa tej terapii. Analiza objęła 131 pacjentów z pięciu międzynarodowych ośrodków leczenia nowotworów skóry, oferując kompleksowy wgląd w wyniki kliniczne i potencjalne biomarkery prognostyczne.

Czerniak błony naczyniowej oka (uveal melanoma, UM) jest najczęstszym pierwotnym nowotworem złośliwym oka, z częstością występowania około 5-7 przypadków na milion osób rocznie. Somatyczne warianty genów GNAQ lub GNA11 występują wzajemnie wykluczająco w ponad 80% przypadków UM i są uważane za główne czynniki napędzające karcynogenezę. Pomimo skutecznych terapii miejscowych, nawet 50% pacjentów rozwija przerzutowy UM (MUM), przy czym wątroba jest najczęściej zajętym narządem w ponad 90% przypadków.

Pierwszą terapią systemową, która wykazała przedłużenie przeżycia pacjentów z MUM pozytywnym dla HLA-A*02:01, był tebentafusp – dwuspecyficzny aktywator limfocytów T skierowany przeciwko peptydowi gp100-HLA-CD3. Jednak jego zastosowanie jest ograniczone do około 30-45% populacji posiadającej marker HLA-A*02:01, co podkreśla pilną potrzebę alternatywnych terapii. Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI), szczególnie kombinacja ipilimumabu i nivolumabu, wykazały znaczną poprawę mediany przeżycia całkowitego w czerniaku skóry (72 miesiące), jednak ich skuteczność w MUM jest ograniczona, z medianą przeżycia całkowitego wynoszącą od 13 do 19 miesięcy w małych kohortach.

Co mówią wyniki i biomarkery o terapii ipi+nivo?

W analizowanej kohorcie, 49 pacjentów (37,4%) ukończyło pomyślnie 4 cykle terapii, a mediana liczby cykli wyniosła 3, w porównaniu do 4 cykli raportowanych w czerniaku skóry. Toksyczność była głównym powodem przerwania leczenia podczas fazy ipi+nivo, podczas gdy progresja choroby była główną przyczyną przerwania w fazie podtrzymującej nivolumabu. Co interesujące, pacjenci, którzy przerwali ipi+nivo z powodu toksyczności, wykazywali podobne wskaźniki odpowiedzi i przeżycia jak ci, którzy ukończyli wszystkie 4 cykle.

Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 16,4%, a wskaźnik kontroli choroby (DCR) 43,4%, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami dotyczącymi MUM i przewyższa wyniki monoterapii ICI. Jednak wskaźniki odpowiedzi pozostają znacznie niższe niż w przypadku ipi+nivo w czerniaku skóry, gdzie wynoszą do 58%. Zgodnie z oczekiwaniami, wskaźniki odpowiedzi dla pacjentów leczonych w drugiej lub kolejnej linii były gorsze niż w pierwszej linii. Pacjenci z przerzutami wyłącznie pozawątrobowymi (N=8) mieli znacząco wyższy ORR (37,5%) w porównaniu do pacjentów z przerzutami wątrobowymi (22,2%) lub z przerzutami zarówno wątrobowymi, jak i pozawątrobowymi (8,5%).

Zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym (irAE) wystąpiły u 80,2% pacjentów, co jest zgodne z wcześniejszymi obserwacjami wskazującymi na częstość od 60% do 94%. Najczęstszymi irAE były zapalenie wątroby (29%), zapalenie jelita grubego (22,1%) i eozynofilia (21,4%). Zdarzenia niepożądane stopnia 1-2 i stopnia 3-4 zaobserwowano odpowiednio u 45,8% i 42% pacjentów. Najczęstszym leczeniem irAE podczas terapii immunoonkologicznej były ogólnoustrojowe kortykosteroidy, stosowane u 78 pacjentów (59,5%). Podczas leczenia immunoonkologicznego nie odnotowano żadnego zgonu związanego z terapią.

Przełomowym odkryciem badania jest identyfikacja eozynofilii jako potencjalnego biomarkera prognostycznego. Pacjenci, u których rozwinęła się eozynofilia, głównie we wczesnej fazie leczenia immunoonkologicznego, wykazywali znacznie dłuższą medianę przeżycia całkowitego – 24 miesiące w porównaniu do 15 miesięcy u pacjentów bez eozynofilii. Związek ten został dodatkowo potwierdzony w wieloczynnikowej analizie zależnej od czasu, gdzie eozynofilia okazała się predyktorem przeżycia obok normalnego poziomu dehydrogenazy mleczanowej (LDH) na początku leczenia, uznanego markera nowotworowego. Chociaż ORR był podobny u pacjentów z eozynofilią, to DCR był znacząco wyższy i wynosił 59,3% w porównaniu do 34,7% u pacjentów bez eozynofilii.

Jak wpływ lokalizacji przerzutów i wcześniejsze leczenie kształtują przeżycie?

Wątroba jest najczęstszym miejscem przerzutów w MUM. W przeciwieństwie do tego, przerzuty wyłącznie pozawątrobowe są rzadkie, występujące u 4-20% pacjentów z MUM. Dane z badania potwierdzają, że pacjenci z chorobą wyłącznie pozawątrobową stanowią grupę o korzystnym rokowaniu w MUM. Pacjenci z przerzutami zarówno wątrobowymi, jak i pozawątrobowymi tworzyli grupę o najgorszym rokowaniu w porównaniu do grupy pacjentów z przerzutami wyłącznie wątrobowymi (mediana OS: 14 vs 24 miesiące; P = 0,02).

Przerzuty do mózgu (BM) historycznie były uważane za rzadkie u pacjentów z MUM. Jednak w analizowanej kohorcie pacjentów leczonych wyłącznie podwójnymi ICI (2016-2024) zaobserwowano znacznie wyższą częstość występowania – 19,1%. Ta rozbieżność może odzwierciedlać ewoluujący krajobraz leczenia; zwiększone stosowanie podwójnych ICI i tebentafuspu nieznacznie poprawiło przeżycie w MUM, potencjalnie dając więcej czasu na rozwój przerzutów do mózgu.

Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) dla całej kohorty wyniosła trzy miesiące (95%CI, 3-5 miesięcy), a mediana przeżycia całkowitego (OS) 18 miesięcy (95%CI, 15-24 miesięcy). Mediana OS dla pacjentów leczonych w pierwszej linii wyniosła 20 miesięcy (95% CI, 15-27 miesięcy), a dla drugiej lub późniejszej linii leczenia immunoonkologicznego – 18 miesięcy (95% CI, 12-23 miesięcy, P = 0,06). Pacjenci z normalnym poziomem LDH na początku leczenia mieli znacznie dłuższe mediany OS w porównaniu do tych z podwyższonym LDH (25 miesięcy vs 13 miesięcy), a pacjenci z normalnym poziomem białka C-reaktywnego (CRP) na początku leczenia mieli lepsze OS (26 miesięcy vs 14 miesięcy).

Wzorzec przerzutów znacząco wpływał na przeżycie. Pacjenci z przerzutami wyłącznie pozawątrobowymi w momencie rozpoczęcia leczenia ipi+nivo wykazywali najdłuższą medianę PFS (6 miesięcy) w porównaniu do przerzutów wyłącznie wątrobowych oraz wątrobowych i pozawątrobowych (5 miesięcy vs 3 miesiące, P = 0,01). Podobnie, mediana OS była najdłuższa dla pacjentów z przerzutami wyłącznie pozawątrobowymi (35 miesięcy vs 24 miesiące dla wyłącznie wątrobowych vs 14 miesięcy dla wątrobowych i pozawątrobowych, P = 0,02).

Leczenie ipi+nivo podawane jako terapia drugiej linii pacjentom po wcześniejszym leczeniu tebentafuspem miało porównywalne PFS i OS do tych leczonych bez wcześniejszego tebentafuspu. Podobnie, nie stwierdzono istotnych różnic w PFS lub OS wśród pacjentów, którzy przeszli wcześniejsze leczenie ukierunkowane na wątrobę, jednak zaobserwowano tendencję w kierunku dłuższej mediany OS u pacjentów po wcześniejszym leczeniu ukierunkowanym na wątrobę w porównaniu do tych bez takiego leczenia (22 miesiące vs 16 miesięcy, P = 0,31).

Podczas terapii immunoonkologicznej, selektywna wewnętrzna radioterapia (SIRT) wątroby była najczęściej stosowaną terapią miejscową (N = 20, 35,1%). Łącznie 40 pacjentów otrzymało jakąś formę terapii ukierunkowanej na wątrobę lub terapii miejscowej podczas leczenia immunoonkologicznego.

Jakie wnioski wynikają z analizy retrospektywnej?

Ograniczeniem badania jest jego retrospektywny charakter, oparty na selekcji pacjentów ze specjalistycznych ośrodków. Nie można wykluczyć błędu selekcji i leczenia. Przyczyny przerwania leczenia i zmiany terapii nie były standaryzowane.

Podsumowując, terapia ipi+nivo wykazuje wysoką toksyczność, prowadzącą do przerwania leczenia u prawie jednej trzeciej pacjentów. Wczesne przerwanie z powodu toksyczności nie wpłynęło na przeżycie. Rozwój irAE, niezależnie od stopnia, nie był predyktorem OS, jednak badanie to jest pierwszym, które opisuje eozynofilię jako potencjalny biomarker prognostyczny u pacjentów z MUM leczonych ipi+nivo. Pacjenci z MUM z przerzutami wyłącznie pozawątrobowymi wykazywali lepsze OS. Potrzebne są większe badania, aby zbadać związek między toksycznością a wynikami, szczególnie rolę eozynofilów w efekcie przeciwnowotworowym. Dalsze badania nad biomarkerami predykcyjnymi są uzasadnione w celu poprawy wyników leczenia pacjentów i umożliwienia wyboru pacjentów z perspektywą odpowiedzi i niskiej toksyczności na immunoterapię.

Podsumowanie

Najnowsze badanie retrospektywne przeprowadzone na 131 pacjentach z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka (MUM) dostarcza istotnych informacji o skuteczności terapii ipilimumab+nivolumab. Całkowity wskaźnik odpowiedzi wyniósł 16,4%, a wskaźnik kontroli choroby 43,4%. Mediana przeżycia całkowitego osiągnęła 18 miesięcy, przy czym pacjenci z przerzutami wyłącznie pozawątrobowymi osiągali lepsze wyniki (35 miesięcy). Zidentyfikowano eozynofilię jako nowy biomarker prognostyczny – pacjenci z tym objawem wykazywali dłuższą medianę przeżycia (24 vs 15 miesięcy). Zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym wystąpiły u 80,2% pacjentów, najczęściej w postaci zapalenia wątroby, jelita grubego i eozynofilii. Lokalizacja przerzutów okazała się kluczowym czynnikiem wpływającym na skuteczność leczenia, przy czym najgorsze rokowania dotyczyły pacjentów z przerzutami zarówno wątrobowymi, jak i pozawątrobowymi.