Jakie nowe strategie immunologiczne są dostępne w leczeniu MBC?
Nowe możliwości terapii immunologicznej u pacjentek z rakiem piersi o wysokim obciążeniu mutacyjnym – wyniki badania NIMBUS
Mimo postępów w leczeniu, przerzutowy rak piersi (MBC) nadal pozostaje chorobą nieuleczalną, co podkreśla potrzebę poszukiwania nowych strategii terapeutycznych. Obecnie stosowanie inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI) w połączeniu z chemioterapią stanowi preferowaną pierwszą linię leczenia systemowego dla pacjentek z PD-L1 dodatnim, de novo lub nawrotowym potrójnie ujemnym rakiem piersi (mTNBC). Jednakże dla zdecydowanej większości pacjentek z MBC, w tym z PD-L1 ujemnym TNBC, z chorobą z dodatnimi receptorami hormonalnymi (HR+) lub z nadekspresją receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2+), immunoterapia nie okazała się skuteczna. Ta ograniczona korzyść z immunoterapii w MBC podkreśla potrzebę określenia dokładnych procesów molekularnych odpowiedzialnych za unikanie odpowiedzi immunologicznej przez te nowotwory oraz zidentyfikowania dodatkowych biomarkerów, poza statusem PD-L1, które mogłyby poszerzyć wskazania do stosowania ICI wśród pacjentek z MBC.
W świetle tych wyzwań, obciążenie mutacyjne nowotworu (TMB) wyłania się jako obiecujący biomarker, który może przewidywać odpowiedź na immunoterapię. Wcześniejsze badania wykazały, że wysokie TMB jest związane z dłuższym przeżyciem wolnym od progresji (PFS) i przeżyciem całkowitym (OS) wśród pacjentek z mTNBC leczonych za pomocą ICI, niezależnie od czynników klinicznych i statusu PD-L1. Ponadto, wyniki badania KEYNOTE-158 wykazały obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) na poziomie 29% dla monoterapii pembrolizumabem wśród pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i TMB ≥ 10 mutacji na megabazę DNA (mut/Mb), w porównaniu do ORR wynoszącego 6% u pacjentów z TMB < 10 mut/Mb.
Dane przedkliniczne i kliniczne sugerują, że guzy z wysokim TMB mogą lepiej odpowiadać na podwójną blokadę punktów kontrolnych układu immunologicznego. Kombinacja niwolumabu (anty-PD-1) z ipilimumabem (anty-CTLA-4) może aktywować komplementarne mechanizmy, które promują przeciwnowotworową aktywność limfocytów T. Badanie CHECKMATE-142 wykazało, że pacjenci z przerzutowym rakiem jelita grubego z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną/zaburzeniami naprawy niesparowania DNA mieli liczbowo wyższy wskaźnik odpowiedzi, gdy byli leczeni kombinacją ipilimumabu i niwolumabu w porównaniu do tych leczonych samym niwolumabem. Na podstawie tych odkryć postawiono hipotezę, że pacjentki z MBC z wysokim TMB mogłyby odnieść korzyść z kombinacji niwolumabu i ipilimumabu.
W tym kontekście przeprowadzono badanie NIMBUS – otwarte, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy II, oceniające skuteczność niwolumabu w połączeniu z ipilimumabem w niskiej dawce u pacjentek z hipermutowanym (>9 mut/Mb) HER2-ujemnym MBC. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR oceniany według kryteriów RECIST 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS, OS, wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) oraz bezpieczeństwo i tolerancję leczenia, w tym działania niepożądane związane z układem immunologicznym (irAEs). Predefiniowanym punktem korelacyjnym była ocena ORR u pacjentek z TMB ≥ 14 mut/Mb.
- Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) na kombinację niwolumabu z ipilimumabem wyniósł 20%
- Pacjentki z TMB ≥ 14 mut/Mb osiągnęły znacząco lepsze wyniki:
– ORR: 60%
– Mediana PFS: 9,5 miesiąca - Dwie pacjentki pozostawały wolne od progresji przez ponad 2 lata (43 i 30,6 miesiąca)
- Pacjentki z odpowiedzią na leczenie osiągnęły 12-miesięczne OS na poziomie 100%
Kim były pacjentki i jak zaprojektowano badanie NIMBUS?
Do badania włączono 30 pacjentek z trzech ośrodków onkologicznych (Dana-Farber Cancer Institute [n=25], University of Texas Southwestern [n=4] i University of Pittsburgh Medical Center [n=1]). Wszystkie pacjentki były płci żeńskiej, a mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres 36-72). Łącznie 21 pacjentek (70%) miało raka piersi HR+, a pozostałe 30% miało TNBC. Pacjentki otrzymały wcześniej średnio 1,5 linii chemioterapii w leczeniu przerzutów (zakres: 0-3). Status PD-L1 był dodatni u 5 pacjentek (16,7%), ujemny u 24 (80%) i nieokreślony u 1 (3,3%). Wśród pacjentek z TNBC i dostępnym statusem PD-L1, 33,3% (3 z 9) było PD-L1 dodatnich. Łącznie 27 pacjentek zostało włączonych do badania NIMBUS na podstawie wyników panelu tkankowego (21 OncoPanel, 5 F1CDx, 1 CARIS), a 3 pacjentki na podstawie danych z paneli opartych na krwi (2 Guardant i 1 FoundationOne Liquid CDx). Ogólnie, mediana TMB wynosiła 10,9 mut/Mb (zakres: 9-110); 25 pacjentek (83,3%) miało TMB ≥ 9-<14 mut/Mb, dwie pacjentki (6,7%) miały TMB ≥ 14-<20 mut/Mb, a trzy pacjentki (10%) miały TMB ≥ 20 mut/Mb.
Po medianie obserwacji wynoszącej 30,6 miesiąca (przedział międzykwartylowy: 18,4-35,3), u żadnej pacjentki nie odnotowano całkowitej odpowiedzi, a u 6 pacjentek (20%) wystąpiła częściowa odpowiedź, co dało potwierdzony ORR na poziomie 20% (95% CI: 7,7-38,6%). Stabilizacja choroby była najlepszą odpowiedzią u 5 pacjentek (16,7%). Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR), definiowany jako najlepsza odpowiedź w postaci całkowitej odpowiedzi, częściowej odpowiedzi lub stabilizacji choroby ≥24 tygodni, wyniósł 20% (95% CI: 7,7-38,6%), ponieważ żadna pacjentka ze stabilizacją choroby nie osiągnęła tego punktu czasowego 24 tygodni.
Analizy eksploracyjne nie wykazały żadnych różnic w częstości odpowiedzi w zależności od statusu receptorów hormonalnych (HR+ vs. TNBC), statusu PD-L1 (dodatni vs. ujemny) lub odsetka stromalnych limfocytów naciekających guz (TIL) (<10% vs. ≥10%). Jednak pacjentki z TMB < 14 mut/Mb miały ORR na poziomie 12%, w porównaniu do 60% dla pacjentek z TMB ≥ 14 mut/Mb (p = 0,041, dwustronny test dokładny Fishera).
Mediana PFS wynosiła 1,4 miesiąca (95% CI: 1,3-4,6), a mediana OS wynosiła 16,9 miesiąca (95% CI: 7,1-Nie osiągnięto). Mediana PFS i OS nie różniły się statystycznie w zależności od statusu HR+. Wśród pacjentek z TMB ≥ 14 mut/Mb, mediana PFS wynosiła 9,5 miesiąca (95% CI: 4,6-Nie osiągnięto), w porównaniu do 1,4 miesiąca (95% CI: 1,3-2,6) wśród pacjentek z TMB < 14 mut/Mb. Mediana OS nie została osiągnięta (95% CI: 18,6-Nie osiągnięto) u pacjentek z TMB ≥ 14 mut/Mb w porównaniu do 8,2 miesiąca (95% CI: 5,1-Nie osiągnięto) u pacjentek z TMB < 14 mut/Mb. Wśród 6 pacjentek, które odpowiedziały na leczenie, mediana czasu do odpowiedzi wynosiła 1,9 miesiąca, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 10,2 miesiąca. Co istotne, dwie pacjentki pozostawały wolne od progresji przez ponad dwa lata od rozpoczęcia terapii (pacjentka #1: 43 miesiące; pacjentka #11: 30,6 miesiąca). Pacjentki, które doświadczyły częściowej odpowiedzi na terapię, miały 12-miesięczne OS na poziomie 100%.
W zakresie bezpieczeństwa, mediana liczby cykli niwolumabu i ipilimumabu wynosiła jeden. Progresja choroby była najczęstszą przyczyną przerwania leczenia. Dwie pacjentki z odpowiedzią przerwały leczenie z powodu toksyczności: jedna z powodu zapalenia mięśnia sercowego, a druga z powodu zmęczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 2 lub wyższego były zmęczenie (33%) i biegunka (13,3%). Działania niepożądane stopnia 3 obejmowały zmęczenie (6,7%) i podwyższone stężenie aminotransferazy asparaginianowej (6,7%). Nie odnotowano działań niepożądanych stopnia 4 lub 5. Działania niepożądane związane z układem immunologicznym (irAEs) stopnia 2 lub wyższego wystąpiły u 30% pacjentek. IrAEs stopnia 2 wystąpiły u 20% pacjentek, a irAEs stopnia 3 wystąpiły u 10%, w tym u jednej pacjentki rozwinęła się niewydolność nadnerczy stopnia 3 i zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3, a u dwóch pacjentek zapalenie wątroby stopnia 3.
Jakie biomarkery i wyniki kliniczne przewidują odpowiedź na ICI?
Analizy genomowe wykazały, że najczęściej mutowanymi genami (>30%) w tej populacji były TP53 (65,52%, n=19/29 pacjentek; wszystkie z mutacją patogenną/prawdopodobnie patogenną), PIK3CA (44,83%, n=13/29 pacjentek; wszystkie z mutacją patogenną/prawdopodobnie patogenną), ESR1 (34,48%, n=10/29 pacjentek; wszystkie z mutacją patogenną/prawdopodobnie patogenną) i CDH1 (34,48%, n=9/29; 20,69%, n=6/29 z mutacją patogenną/prawdopodobnie patogenną). Analiza 10 najczęściej mutowanych genów z mutacjami onkogennymi (patogennymi/prawdopodobnie patogennymi) wykazała trend w kierunku korelacji między onkogennymi mutacjami ESR1 a zmniejszeniem OS wśród pacjentek z chorobą HR+ (n=20, test log-rank p=0,10, HR=2,5). Wśród wszystkich 29 pacjentek zaobserwowano trend w kierunku negatywnej korelacji między onkogennymi mutacjami PTEN a PFS i OS (PFS: [n=29, test log-rank p=0,17, HR=2,4], OS: [n=29, test log-rank p=0,13, HR=2,4]).
Złożony wskaźnik immuno-onkologiczny (IO), który integruje TMB, cechy genomowe związane z ICI i status PD-L1, zidentyfikował 5 pacjentek z wysokim wynikiem IO, z których 4/5 pokrywało się z pacjentkami z TMB ≥ 14 mut/Mb. Wysoki wynik IO i status TMB ≥ 14 mut/Mb miały statystycznie istotną korelację z PFS (n=21, wynik IO: [test log-rank p=0,014, HR=0,18], TMB ≥ 14 mut/Mb: [test log-rank p=0,0024, HR=0,071]).
Krew TMB (bTMB) była możliwa do oceny u 24 pacjentek na początku badania, 5 które osiągnęły obiektywną odpowiedź i 19 bez odpowiedzi. Ogólnie, mediana bTMB wynosiła 10,12 mut/Mb (przedział międzykwartylowy [IQR] 6,32-21,49; zakres 2,53-113,79). Mediana bTMB wynosiła 41,72 mut/Mb (IQR 12,64-78,39; zakres 2,53-113,79) wśród tych z obiektywną odpowiedzią i 8,85 mut/Mb (IQR 6,32-11,38; zakres 5,06-44,25) wśród tych bez odpowiedzi. bTMB ≥ 14 mut/Mb stwierdzono u 60% (n=3/5) pacjentek z obiektywną odpowiedzią i u 21% (n=4/19) pacjentek bez odpowiedzi. Porównując bTMB z tkankowym F1CDx TMB u 16 pacjentek z oboma testami na podstawie ich obiektywnej odpowiedzi (4 pacjentki z obiektywną odpowiedzią, 12 bez obiektywnej odpowiedzi), TMB ≥ 14 mut/Mb stwierdzono u 75% (n=3/4, bTMB) vs 100% (n=4/4, tkankowe TMB) pacjentek z obiektywną odpowiedzią i u 25% (n=3/12, bTMB) vs 8% (n=1/12, tkankowe TMB) pacjentek bez odpowiedzi.
Poziomy bTMB na początku badania porównano z wartościami uzyskanymi za pomocą panelu DFCI-NGS (OncoPanel) i z tkankowym F1CDx. Dwanaście pacjentek miało sparowane wartości dla wszystkich trzech paneli, co obejmuje 3 pacjentki z korzyścią kliniczną (pacjentki 1, 11 i 14). Między 15 a 17 pacjentek miało sparowane wartości dla co najmniej dwóch paneli. bTMB było wysoce skorelowane z tkankowym F1CDx (r=0,95, dwustronna korelacja Pearsona) i z OncoPanel (r=0,91, dwustronna korelacja Pearsona). W przypadku próbek tkankowych F1CDx lub OncoPanel z TMB > 9 mut/Mb, próbki bTMB, które różniły się o 50% lub więcej, często miały wyższe TMB (3/3 dla krwi vs OncoPanel i 5/7 dla krwi vs tkankowe F1CDx).
Szacunki frakcji guza z 7 dopasowanych próbek z początku badania i końca leczenia wykazały, że wszystkie pacjentki z korzyścią kliniczną miały spadek frakcji guza lub wyjściową wartość zero, w porównaniu do wzrostu u pacjentek bez korzyści klinicznej (n=7, p=0,034, dwustronny test Wilcoxona).
W zakresie analizy mikrobiomu jelitowego, która została przeprowadzona na próbkach kału pobranych przed rozpoczęciem leczenia, najpierw zastosowano filtr wymagający, aby cechy miały co najmniej 0,01% względnej obfitości w 10% próbek przed analizami, o ile nie zaznaczono inaczej, dając 1209 genomowych binów gatunkowych (SGBs) przed filtrowaniem i 416 SGBs po. Następnie zbadano, czy różnice kompozycyjne taksonomiczne w mikrobiocie jelitowej pacjentek byłyby związane z określonymi cechami wyjściowymi lub z wynikami skuteczności. Alfa-różnorodność (różnorodność wewnątrz próbki) mikrobiomu kałowego na początku badania nie różniła się wśród pacjentek o różnych cechach wyjściowych lub wynikach klinicznych. Co godne uwagi, żadna pacjentka włączona do tego badania nie zgłosiła stosowania antybiotyków w ciągu ostatnich 60 dni przed rozpoczęciem eksperymentalnej terapii. Każda współzmienna kliniczna i wynik zostały przetestowane pod kątem związku z ogólną strukturą mikrobiomu w próbkach kału na początku badania. Beta-różnorodność (różnorodność między próbkami) nie różniła się między pacjentkami reagującymi a niereagującymi. Ten parametr znacząco różnił się tylko między pacjentkami z wysokim i niskim bazowym bTMB, Q=0,078.
- Nie odnotowano działań niepożądanych stopnia 4 lub 5
- Najczęstsze działania niepożądane stopnia 2 lub wyższego:
– Zmęczenie (33%)
– Biegunka (13,3%) - Działania niepożądane związane z układem immunologicznym (irAEs) stopnia 2 lub wyższego wystąpiły u 30% pacjentek
- Progresja choroby była najczęstszą przyczyną przerwania leczenia
Jakie perspektywy i wyzwania niesie dalszy rozwój terapii ICI?
Badanie NIMBUS wykazało, że pacjentki z HER2-ujemnym MBC i wysokim TMB (≥9 mut/Mb) leczone kombinacją niwolumabu i ipilimumabu w niskiej dawce miały potwierdzony ORR na poziomie 20%, spełniając tym samym pierwszorzędowy punkt końcowy badania. Nie zaobserwowano nowych toksyczności związanych z tym podwójnym schematem ICI, i nie było zgłoszonych działań niepożądanych stopnia 4 lub 5. Dodatkowo, chociaż nie zaobserwowano żadnego związku między odpowiedzią kliniczną a statusem receptorów hormonalnych, ekspresją PD-L1 lub odsetkiem TIL, analiza predefiniowanego wyniku korelacyjnego wykazała, że pacjentki z TMB ≥ 14 mut/Mb miały ORR na poziomie 60%, podczas gdy te z TMB < 14 mut/Mb miały ORR na poziomie 12%. Ponadto pacjentki z TMB ≥ 14 mut/Mb wykazywały trend w kierunku dłuższego PFS i OS w porównaniu do tych z niższym TMB.
Eksploracyjne analizy genomowe sugerowały, że mutacje ESR1 i PTEN mogą być związane z brakiem korzyści z leczenia. Ponadto, wszystkie pacjentki z korzyścią kliniczną miały spadek frakcji guza ctDNA od początku do końca leczenia, lub wyjściową frakcję guza wynoszącą zero, w porównaniu do wzrostu u pacjentek bez korzyści klinicznej. Wynik IO, który integrował TMB, zmiany genomowe i biomarkery związane z odpowiedzią na ICI, zidentyfikował podobne pacjentki jak zidentyfikowane przez samo TMB ≥ 14 mut/Mb. Ponadto, analiza mikrobiomu kału wykazała, że bazowy bTMB, pozytywność PD-L1 i wystąpienie biegunki związanej z układem immunologicznym są związane z odrębnymi profilami taksonomicznymi.
W raku piersi dostępnych jest niewiele danych na temat struktury i składu mikrobiomu jelitowego, a jego rola jako predykcyjnego biomarkera odpowiedzi na immunoterapię nie jest ustalona. Chociaż nie znaleziono związku między alfa-różnorodnością a charakterystyką pacjentek lub wynikami klinicznymi, ani beta-różnorodnością lub istotnymi trafieniami z wynikami klinicznymi, znaleziono wzbogacenie Clostridium scindens, zaangażowanego w metabolizm kwasów żółciowych i karcynogenezę, u pacjentek z niskim TMB. Ponadto, pacjentki z PD-L1-dodatnimi guzami mają członków rodziny Lachnospiraceae związanych z korzyścią w immunoterapii nowotworów. Odkrycie, że różne trafienia były związane z biegunką związaną z układem immunologicznym, jest godne uwagi (Clostridiaceae SGB14839 i Clostridiales SGB29342). Co ciekawe, członkowie klasy Clostridia byli już zgłaszani jako związani z zapaleniem jelita grubego i toksycznością związaną z leczeniem u pacjentek z rakiem piersi. Ponadto zaobserwowano wyższy potencjał funkcjonalny peptydazy SpoIVB u pacjentek bez irAEs, często niezbędny w tworzeniu przetrwalników. Bakterie tworzące przetrwalniki Bacillus mają ochronny wpływ w autoimmunologicznym zapaleniu jelita grubego.
To badanie ma kilka ograniczeń, w tym małą wielkość próby. Ponadto, podczas gdy wyniki badania NIMBUS potwierdzają istniejące dowody wspierające wykorzystanie ICI dla pacjentek z MBC z wysokim TMB, nie odnosi się ono do ważnej kwestii, czy podwójna inhibicja punktów kontrolnych jest bardziej skuteczna niż sam pembrolizumab. Innym ograniczeniem jest to, że różne panele genomowe mogły być używane do określenia, czy pacjentka miała wysokie TMB dla kwalifikacji do badania, a centralne testowanie nie było wykonywane, aby spełnić kryteria włączenia. Jednakże, 21 z 30 pacjentek miało TMB określone za pomocą tego samego testu, panelu wewnętrznego DFCI zwanego OncoPanel.
Podsumowując, badanie NIMBUS osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy i wspiera stosowanie ICI u pacjentek z MBC z wysokim TMB. Badanie potwierdza inne dostępne dowody na to, że TMB może służyć jako biomarker kliniczny do poszerzenia dostępu do tych leków dla pacjentek z MBC z podtypami raka piersi poza PD-L1-dodatnim TNBC. Dodatkowo, można przypuszczać, że pacjentki z PD-L1-dodatnim przerzutowym TNBC i wysokim TMB mogłyby być leczone wyłącznie schematem opartym na immunoterapii, tym samym unikając potrzeby jednoczesnych leków cytotoksycznych. Ponadto, w badaniu NIMBUS stwierdzono, że wyższy próg TMB (≥14 mut/Mb) jest bardziej odpowiedni do wyboru pacjentek reagujących na niwolumab plus ipilimumab w niskiej dawce. Dodatkowo, istniał trend między obecnością onkogennych mutacji ESR1 i PTEN a brakiem korzyści. Wreszcie, znaleziono odrębne profile taksonomiczne w próbkach kału pacjentek z biegunką związaną z układem immunologicznym i bez niej.
Podsumowanie
Badanie NIMBUS oceniało skuteczność kombinacji niwolumabu z ipilimumabem u pacjentek z HER2-ujemnym przerzutowym rakiem piersi (MBC) i wysokim obciążeniem mutacyjnym (TMB). W badaniu wzięło udział 30 pacjentek, z których 70% miało raka piersi HR+ a 30% TNBC. Terapia wykazała ogólny wskaźnik odpowiedzi na poziomie 20%, przy czym u pacjentek z TMB ≥14 mut/Mb wskaźnik ten wyniósł 60%. Mediana przeżycia wolnego od progresji w grupie z wysokim TMB wyniosła 9,5 miesiąca. Leczenie było dobrze tolerowane, bez działań niepożądanych stopnia 4 lub 5. Analizy genomowe wykazały potencjalny negatywny wpływ mutacji ESR1 i PTEN na skuteczność terapii. Badanie potwierdza użyteczność TMB jako biomarkera do selekcji pacjentek, które mogą odnieść korzyść z immunoterapii, szczególnie przy progu ≥14 mut/Mb. Wyniki sugerują możliwość rozszerzenia wskazań do immunoterapii poza grupę pacjentek z PD-L1-dodatnim TNBC.