Leczenie przerzutów do mózgu w czerniaku – nowe możliwości immunoterapii

Czy retrospektywne badanie kształtuje nowoczesną praktykę?

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w jednym ośrodku objęło grupę 73 pacjentów z przerzutowym czerniakiem skórnym, którzy otrzymali terapię skojarzoną ipilimumab plus niwolumab jako pierwszą linię leczenia. Celem badania była ocena częstości i czasu występowania przerzutów do mózgu oraz charakterystyka wyników leczenia u pacjentów z opóźnionym wystąpieniem przerzutów mózgowych po rozpoczęciu immunoterapii.

Analizą objęto pacjentów z przerzutowym czerniakiem skórnym, którzy otrzymali leczenie skojarzone ipilimumab plus niwolumab między 1 stycznia 2013 a 31 marca 2022 roku. Do badania włączono pacjentów wcześniej nieleczonych z przerzutowym czerniakiem skórnym, zarówno z przerzutami do mózgu wykrytymi przy początkowej diagnozie choroby przerzutowej, jak i tych, u których przerzuty mózgowe pojawiły się po rozpoczęciu immunoterapii. Z badania wykluczono pacjentów z czerniakiem nie-skórnym (czerniak błon śluzowych, czerniak podpaznokciowy, czerniak gałki ocznej) oraz tych, którzy otrzymali terapię skojarzoną w drugiej lub późniejszej linii leczenia.

Leczenie obejmowało albo oryginalny schemat ipilimumab plus niwolumab (3 mg/kg ipilimumabu plus 1 mg/kg niwomulabu dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki), albo alternatywny schemat dawkowania (1 mg/kg ipilimumabu plus 3 mg/kg niwomulabu dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki). Oba schematy były następnie kontynuowane leczeniem podtrzymującym niwolumabem (3 mg/kg lub stała dawka 240 mg co 2 tygodnie, lub stała dawka 480 mg miesięcznie). Dawki inhibitorów punktów kontrolnych były zwykle zaokrąglane do najbliższej wyższej wielkości fiolki, ze względu na szeroki efektywny zakres dawkowania z minimalnymi różnicami w toksyczności. Leczenie było kontynuowane do progresji choroby. Jeśli pacjenci osiągnęli radiologicznie lub patologicznie potwierdzoną całkowitą remisję, rozważano elektywne przerwanie leczenia.

Spośród 73 analizowanych pacjentów, u 20 (27,4%) stwierdzono przerzuty do mózgu. U 14 pacjentów (19,2%) przerzuty do mózgu wykryto w momencie początkowej diagnozy choroby przerzutowej, natomiast u 6 z pozostałych 59 pacjentów (11,2%) doszło do opóźnionego wystąpienia przerzutów mózgowych po rozpoczęciu leczenia ipilimumabem i niwolumabem. Wszyscy pacjenci z przerzutami do mózgu byli rasy kaukaskiej, 55% stanowili mężczyźni. Mediana wieku wynosiła 64,5 ± 15,9 lat (zakres 28-86 lat). Najczęstszą mutacją “napędową” u pacjentów z przerzutami do mózgu była mutacja BRAF V600E, stwierdzona u 12 pacjentów (60%). Mutacje NRAS wystąpiły u 3 pacjentów (15%), mutacje NF1 u 2 pacjentów (10%), a mutacja c-KIT u 1 pacjenta (5%).

Jedenastu z czternastu pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy choroby przerzutowej przeszło początkową resekcję chirurgiczną przerzutów mózgowych, a następnie otrzymało immunoterapię ipilimumabem i niwolumabem. Następnie przeprowadzono radioterapię stereotaktyczną (radiosurgery) loży pooperacyjnej. Ewentualne dodatkowe przerzuty do mózgu również leczono radioterapią stereotaktyczną. Trzynastu z czternastu pacjentów z przerzutami do mózgu przy prezentacji (92,9%) zdiagnozowano z powodu wystąpienia objawów neurologicznych. Dziesięciu z tych 14 pacjentów otrzymywało ogólnoustrojowe kortykosteroidy w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego.

Terapia ipilimumabem i niwolumabem u pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy wiązała się z umiarkowaną korzyścią w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) – 5,2 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 0,5 do 9,9 miesiąca). Neurologiczny czas przeżycia wolny od progresji (CNS PFS) wynosił 6 miesięcy (95% CI, 1,1 do 10,9 miesiąca). Całkowite przeżycie (OS) pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy wynosiło 7,7 miesiąca (95% CI, 2,9 do 12,5). Warto zauważyć, że 4 z 14 pacjentów (28,6%) z początkowymi przerzutami do mózgu i jednoczesną chorobą systemową osiągnęło trwałą całkowitą remisję po terapii ipilimumabem i niwolumabem.

Trzech z czterech pacjentów z całkowitą remisją otrzymało alternatywny schemat ipilimumabu z niwolumabem. Jeden otrzymał standardowy schemat dawkowania. Wszyscy czterej pacjenci z całkowitą odpowiedzią (CR) mogli elektywnie przerwać terapię po radiologicznym potwierdzeniu całkowitej remisji. Wszyscy 4 pacjenci mieli podstawową mutację BRAF V600E. Trzech z 4 początkowo prezentowało objawy neurologiczne związane z przerzutami do mózgu i przeszło resekcję neurochirurgiczną. Ci 3 pacjenci następnie otrzymali radioterapię stereotaktyczną loży pooperacyjnej i przyjmowali znaczne dawki ogólnoustrojowych steroidów w momencie leczenia immunoterapią. Należy zauważyć, że pozostałych 9 z 10 pozostałych pacjentów zmarło z powodu progresji w OUN. Stan jednego pacjenta najlepiej określić jako stabilną chorobę, a pacjent został utracony z obserwacji.

Wyniki pacjentów z przerzutami do mózgu przy prezentacji kontrastują z wynikami 6 z 59 pacjentów, u których wystąpiły opóźnione przerzuty do mózgu po rozpoczęciu terapii ipilimumabem i niwolumabem. Wystąpienie opóźnionych przerzutów do mózgu u wszystkich tych pacjentów nastąpiło w ciągu 15 miesięcy od rozpoczęcia immunoterapii. Opóźnione wystąpienie przerzutów do mózgu po immunoterapii było rzadkie (tylko 10,2% pacjentów otrzymujących terapię ipilimumabem i niwolumabem). Pięciu z tych 6 pacjentów zmarło w momencie przeprowadzania analizy. Ich mediana PFS wynosiła zaledwie 2,1 miesiąca po rozpoznaniu przerzutów do mózgu (95% CI, 2,6 do 6,8 miesiąca). CNS PFS wynosił 6,2 miesiąca (95% CI, 1,8 do 10,6 miesiąca), a mediana OS wynosiła 9,7 miesiąca (95% CI, 4,8 do 14,6 miesiąca). Pozostały pacjent obecnie pozostaje w leczeniu 24 miesiące po wielu resekcjach chirurgicznych przerzutów do mózgu i trwającej terapii.

Przerzutowy czerniak historycznie był związany z częstym rozwojem przerzutów do mózgu. Niektóre badania szacowały częstość występowania przerzutów do mózgu na 40-50%. Jednak raporty z autopsji sugerowały znacznie wyższą częstość (70-80%). Przerzutowy czerniak obecnie zajmuje 3. miejsce pod względem liczby pacjentów, u których rozwijają się przerzuty do mózgu w różnych typach nowotworów. Tylko częstsze nowotwory, takie jak rak płuca i piersi, powodują większą liczbę pacjentów z przerzutami do mózgu. Inną miarą częstości przerzutów do mózgu jest odsetek pacjentów z danym nowotworem, u których rozwijają się przerzuty do mózgu (procentowy udział proporcji zachorowalności). Pacjenci z przerzutowym czerniakiem mają obecnie najwyższy ogólny procentowy udział proporcji zachorowalności.

Wraz z pojawieniem się immunoterapii opartej na inhibitorach punktów kontrolnych, wyniki leczenia znacznie się poprawiły dla pacjentów z małymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu. Na przykład, badanie NIBIT M2 randomizowało pacjentów z czerniakiem z bezobjawowymi przerzutami do mózgu do trzech grup leczenia: jedna otrzymująca tylko fotemustynę, druga otrzymująca ipilimumab i fotemustynę, a trzecia grupa otrzymująca terapię skojarzoną ipilimumabem plus niwolumabem. Niedawna 7-letnia obserwacja wyników badania wykazała znacznie lepszy wynik w kohorcie pacjentów otrzymujących standardową dawkę terapii ipilimumabem plus niwolumabem. Ta grupa miała 7-letnie całkowite przeżycie wynoszące 42,8% w porównaniu z tylko 10,0% w grupie otrzymującej samą fotemustynę i 10,3% w grupie otrzymującej ipilimumab plus fotemustynę.

W australijskim badaniu ABC, pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, którzy nie byli wcześniej leczeni immunoterapią, zostali zrandomizowani do dwóch różnych grup leczenia, otrzymujących albo skojarzoną standardową terapię ipilimumabem i niwolumabem, albo monoterapię niwolumabem. Przy medianie obserwacji wynoszącej 17 miesięcy, odpowiedź wewnątrzczaszkowa została osiągnięta u 46% pacjentów otrzymujących skojarzoną immunoterapię w porównaniu z tylko 20% pacjentów otrzymujących monoterapię niwolumabem. Niewielka liczba pacjentów z objawowymi przerzutami do mózgu, podobnie jak w omawianym badaniu, również została oceniona. Ci pacjenci mieli wyraźnie gorszy wynik. Po medianie obserwacji wynoszącej 17 miesięcy, tylko jeden pacjent w kohorcie objawowej (6%) miał częściową odpowiedź wewnątrzczaszkową, w przeciwieństwie do prezentowanych danych.

W innym badaniu (Checkmate 204), 165 pacjentów zostało włączonych do dwóch oddzielnych kohort na podstawie tego, czy mieli objawowe czy bezobjawowe przerzuty czerniaka do mózgu. Pacjenci byli leczeni standardowym schematem ipilimumabu i niwomulabu. Przy 3-letniej obserwacji, 85% pacjentów z kohorty bezobjawowej osiągnęło odpowiedź wewnątrzczaszkową, co skutkowało wewnątrzczaszkowym przeżyciem wolnym od progresji wynoszącym 54,1% i 3-letnim całkowitym przeżyciem wynoszącym 71,9%. Jednak w kohorcie objawowej wskaźnik obiektywnej odpowiedzi był znacznie niższy (tylko 16,7%). Ci pacjenci mieli wyraźnie zmniejszone wewnątrzczaszkowe przeżycie wolne od progresji (18,9%) i całkowite przeżycie (36,6%).

Badacze DeCOG opublikowali zbiorczą analizę 380 pacjentów leczonych ipilimumabem plus niwolumabem z niemieckich ośrodków onkologicznych. Objawowe przerzuty do mózgu występowały u 31% pacjentów przed leczeniem ipilimumabem plus niwolumabem. Przy medianie obserwacji wynoszącej 18 miesięcy, szacowany 2-letni wskaźnik przeżycia wynosił 41%. Potencjalne czynniki prognostyczne dla OS obejmowały poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy, liczbę przerzutów do mózgu i stan sprawności wg ECOG. Kliniczna całkowita remisja była rzadka. Dodanie radioterapii stereotaktycznej do terapii ipilimumabem plus niwolumabem wydawało się korzystne. Należy zauważyć, że była to dość heterogenna grupa pacjentów. Nie wszyscy mieli przerzuty do mózgu na początku, niektórzy otrzymali leczenie inhibitorami punktów kontrolnych jako 2. lub późniejsze linie terapii, w tym po progresji OUN na leczeniu inhibitorami BRAF plus MEK.

Historycznie pacjenci z objawowymi przerzutami czerniaka do mózgu w momencie diagnozy mieli bardzo złe rokowanie. Dane z omawianego badania pokazują, że skojarzona immunoterapia ipilimumabem i niwolumabem stanowi użyteczną opcję leczenia pierwszej linii dla tych pacjentów. Zaobserwowano potencjał do osiągnięcia trwałej klinicznej całkowitej remisji (28,6%), szczególnie u pacjentów z mutacją BRAF V600E. Całkowita remisja zarówno przerzutów do mózgu, jak i choroby systemowej u tych 4 pacjentów pozwoliła na ostateczne elektywne przerwanie leczenia, z przedłużonym przeżyciem. Należy zauważyć, że całkowite odpowiedzi były możliwe nawet u objawowych pacjentów otrzymujących terapię glikokortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych (2 z tych 4 pacjentów). Trzech z tych 4 pacjentów przeszło również resekcję chirurgiczną dużych objawowych przerzutów i radioterapię stereotaktyczną.

Dlaczego wyniki leczenia powtarzają się w analizach?

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w jednym ośrodku objęło grupę 73 pacjentów z przerzutowym czerniakiem skórnym, którzy otrzymali terapię skojarzoną ipilimumab plus niwolumab jako pierwszą linię leczenia. Celem badania była ocena częstości i czasu występowania przerzutów do mózgu oraz charakterystyka wyników leczenia u pacjentów z opóźnionym wystąpieniem przerzutów mózgowych po rozpoczęciu immunoterapii.

Analizą objęto pacjentów z przerzutowym czerniakiem skórnym, którzy otrzymali leczenie skojarzone ipilimumab plus niwolumab między 1 stycznia 2013 a 31 marca 2022 roku. Do badania włączono pacjentów wcześniej nieleczonych z przerzutowym czerniakiem skórnym, zarówno z przerzutami do mózgu wykrytymi przy początkowej diagnozie choroby przerzutowej, jak i tych, u których przerzuty mózgowe pojawiły się po rozpoczęciu immunoterapii. Z badania wykluczono pacjentów z czerniakiem nie-skórnym (czerniak błon śluzowych, czerniak podpaznokciowy, czerniak gałki ocznej) oraz tych, którzy otrzymali terapię skojarzoną w drugiej lub późniejszej linii leczenia.

Leczenie obejmowało albo oryginalny schemat ipilimumab plus niwolumab (3 mg/kg ipilimumabu plus 1 mg/kg niwomulabu dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki), albo alternatywny schemat dawkowania (1 mg/kg ipilimumabu plus 3 mg/kg niwomulabu dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki). Oba schematy były następnie kontynuowane leczeniem podtrzymującym niwolumabem (3 mg/kg lub stała dawka 240 mg co 2 tygodnie, lub stała dawka 480 mg miesięcznie). Dawki inhibitorów punktów kontrolnych były zwykle zaokrąglane do najbliższej wyższej wielkości fiolki, ze względu na szeroki efektywny zakres dawkowania z minimalnymi różnicami w toksyczności. Leczenie było kontynuowane do progresji choroby. Jeśli pacjenci osiągnęli radiologicznie lub patologicznie potwierdzoną całkowitą remisję, rozważano elektywne przerwanie leczenia.

Spośród 73 analizowanych pacjentów, u 20 (27,4%) stwierdzono przerzuty do mózgu. U 14 pacjentów (19,2%) przerzuty do mózgu wykryto w momencie początkowej diagnozy choroby przerzutowej, natomiast u 6 z pozostałych 59 pacjentów (11,2%) doszło do opóźnionego wystąpienia przerzutów mózgowych po rozpoczęciu leczenia ipilimumabem i niwolumabem. Wszyscy pacjenci z przerzutami do mózgu byli rasy kaukaskiej, 55% stanowili mężczyźni. Mediana wieku wynosiła 64,5 ± 15,9 lat (zakres 28-86 lat). Najczęstszą mutacją “napędową” u pacjentów z przerzutami do mózgu była mutacja BRAF V600E, stwierdzona u 12 pacjentów (60%). Mutacje NRAS wystąpiły u 3 pacjentów (15%), mutacje NF1 u 2 pacjentów (10%), a mutacja c-KIT u 1 pacjenta (5%).

Jedenastu z czternastu pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy choroby przerzutowej przeszło początkową resekcję chirurgiczną przerzutów mózgowych, a następnie otrzymało immunoterapię ipilimumabem i niwolumabem. Następnie przeprowadzono radioterapię stereotaktyczną (radiosurgery) loży pooperacyjnej. Ewentualne dodatkowe przerzuty do mózgu również leczono radioterapią stereotaktyczną. Trzynastu z czternastu pacjentów z przerzutami do mózgu przy prezentacji (92,9%) zdiagnozowano z powodu wystąpienia objawów neurologicznych. Dziesięciu z tych 14 pacjentów otrzymywało ogólnoustrojowe kortykosteroidy w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego.

Terapia ipilimumabem i niwolumabem u pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy wiązała się z umiarkowaną korzyścią w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) – 5,2 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 0,5 do 9,9 miesiąca). Neurologiczny czas przeżycia wolny od progresji (CNS PFS) wynosił 6 miesięcy (95% CI, 1,1 do 10,9 miesiąca). Całkowite przeżycie (OS) pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy wynosiło 7,7 miesiąca (95% CI, 2,9 do 12,5). Warto zauważyć, że 4 z 14 pacjentów (28,6%) z początkowymi przerzutami do mózgu i jednoczesną chorobą systemową osiągnęło trwałą całkowitą remisję po terapii ipilimumabem i niwolumabem.

Trzech z czterech pacjentów z całkowitą remisją otrzymało alternatywny schemat ipilimumabu z niwolumabem. Jeden otrzymał standardowy schemat dawkowania. Wszyscy czterej pacjenci z całkowitą odpowiedzią (CR) mogli elektywnie przerwać terapię po radiologicznym potwierdzeniu całkowitej remisji. Wszyscy 4 pacjenci mieli podstawową mutację BRAF V600E. Trzech z 4 początkowo prezentowało objawy neurologiczne związane z przerzutami do mózgu i przeszło resekcję neurochirurgiczną. Ci 3 pacjenci następnie otrzymali radioterapię stereotaktyczną loży pooperacyjnej i przyjmowali znaczne dawki ogólnoustrojowych steroidów w momencie leczenia immunoterapią. Należy zauważyć, że pozostałych 9 z 10 pozostałych pacjentów zmarło z powodu progresji w OUN. Stan jednego pacjenta najlepiej określić jako stabilną chorobę, a pacjent został utracony z obserwacji.

Wyniki pacjentów z przerzutami do mózgu przy prezentacji kontrastują z wynikami 6 z 59 pacjentów, u których wystąpiły opóźnione przerzuty do mózgu po rozpoczęciu terapii ipilimumabem i niwolumabem. Wystąpienie opóźnionych przerzutów do mózgu u wszystkich tych pacjentów nastąpiło w ciągu 15 miesięcy od rozpoczęcia immunoterapii. Opóźnione wystąpienie przerzutów do mózgu po immunoterapii było rzadkie (tylko 10,2% pacjentów otrzymujących terapię ipilimumabem i niwolumabem). Pięciu z tych 6 pacjentów zmarło w momencie przeprowadzania analizy. Ich mediana PFS wynosiła zaledwie 2,1 miesiąca po rozpoznaniu przerzutów do mózgu (95% CI, 2,6 do 6,8 miesiąca). CNS PFS wynosił 6,2 miesiąca (95% CI, 1,8 do 10,6 miesiąca), a mediana OS wynosiła 9,7 miesiąca (95% CI, 4,8 do 14,6 miesiąca). Pozostały pacjent obecnie pozostaje w leczeniu 24 miesiące po wielu resekcjach chirurgicznych przerzutów do mózgu i trwającej terapii.

Przerzutowy czerniak historycznie był związany z częstym rozwojem przerzutów do mózgu. Niektóre badania szacowały częstość występowania przerzutów do mózgu na 40-50%. Jednak raporty z autopsji sugerowały znacznie wyższą częstość (70-80%). Przerzutowy czerniak obecnie zajmuje 3. miejsce pod względem liczby pacjentów, u których rozwijają się przerzuty do mózgu w różnych typach nowotworów. Tylko częstsze nowotwory, takie jak rak płuca i piersi, powodują większą liczbę pacjentów z przerzutami do mózgu. Inną miarą częstości przerzutów do mózgu jest odsetek pacjentów z danym nowotworem, u których rozwijają się przerzuty do mózgu (procentowy udział proporcji zachorowalności). Pacjenci z przerzutowym czerniakiem mają obecnie najwyższy ogólny procentowy udział proporcji zachorowalności.

Jakie wyzwania stoją przed leczeniem opóźnionych przerzutów do mózgu?

Wraz z pojawieniem się immunoterapii opartej na inhibitorach punktów kontrolnych, wyniki leczenia znacznie się poprawiły dla pacjentów z małymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu. Na przykład, badanie NIBIT M2 randomizowało pacjentów z czerniakiem z bezobjawowymi przerzutami do mózgu do trzech grup leczenia: jedna otrzymująca tylko fotemustynę, druga otrzymująca ipilimumab i fotemustynę, a trzecia grupa otrzymująca terapię skojarzoną ipilimumabem plus niwolumabem. Niedawna 7-letnia obserwacja wyników badania wykazała znacznie lepszy wynik w kohorcie pacjentów otrzymujących standardową dawkę terapii ipilimumabem plus niwolumabem. Ta grupa miała 7-letnie całkowite przeżycie wynoszące 42,8% w porównaniu z tylko 10,0% w grupie otrzymującej samą fotemustynę i 10,3% w grupie otrzymującej ipilimumab plus fotemustynę.

W australijskim badaniu ABC, pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, którzy nie byli wcześniej leczeni immunoterapią, zostali zrandomizowani do dwóch różnych grup leczenia, otrzymujących albo skojarzoną standardową terapię ipilimumabem i niwolumabem, albo monoterapię niwolumabem. Przy medianie obserwacji wynoszącej 17 miesięcy, odpowiedź wewnątrzczaszkowa została osiągnięta u 46% pacjentów otrzymujących skojarzoną immunoterapię w porównaniu z tylko 20% pacjentów otrzymujących monoterapię niwolumabem. Niewielka liczba pacjentów z objawowymi przerzutami do mózgu, podobnie jak w omawianym badaniu, również została oceniona. Ci pacjenci mieli wyraźnie gorszy wynik. Po medianie obserwacji wynoszącej 17 miesięcy, tylko jeden pacjent w kohorcie objawowej (6%) miał częściową odpowiedź wewnątrzczaszkową, w przeciwieństwie do prezentowanych danych.

W innym badaniu (Checkmate 204), 165 pacjentów zostało włączonych do dwóch oddzielnych kohort na podstawie tego, czy mieli objawowe czy bezobjawowe przerzuty czerniaka do mózgu. Pacjenci byli leczeni standardowym schematem ipilimumabu i niwomulabu. Przy 3-letniej obserwacji, 85% pacjentów z kohorty bezobjawowej osiągnęło odpowiedź wewnątrzczaszkową, co skutkowało wewnątrzczaszkowym przeżyciem wolnym od progresji wynoszącym 54,1% i 3-letnim całkowitym przeżyciem wynoszącym 71,9%. Jednak w kohorcie objawowej wskaźnik obiektywnej odpowiedzi był znacznie niższy (tylko 16,7%). Ci pacjenci mieli wyraźnie zmniejszone wewnątrzczaszkowe przeżycie wolne od progresji (18,9%) i całkowite przeżycie (36,6%).

Badacze DeCOG opublikowali zbiorczą analizę 380 pacjentów leczonych ipilimumabem plus niwolumabem z niemieckich ośrodków onkologicznych. Objawowe przerzuty do mózgu występowały u 31% pacjentów przed leczeniem ipilimumabem plus niwolumabem. Przy medianie obserwacji wynoszącej 18 miesięcy, szacowany 2-letni wskaźnik przeżycia wynosił 41%. Potencjalne czynniki prognostyczne dla OS obejmowały poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy, liczbę przerzutów do mózgu i stan sprawności wg ECOG. Kliniczna całkowita remisja była rzadka. Dodanie radioterapii stereotaktycznej do terapii ipilimumabem plus niwolumabem wydawało się korzystne. Należy zauważyć, że była to dość heterogenna grupa pacjentów. Nie wszyscy mieli przerzuty do mózgu na początku, niektórzy otrzymali leczenie inhibitorami punktów kontrolnych jako 2. lub późniejsze linie terapii, w tym po progresji OUN na leczeniu inhibitorami BRAF plus MEK.

Historycznie pacjenci z objawowymi przerzutami czerniaka do mózgu w momencie diagnozy mieli bardzo złe rokowanie. Dane z omawianego badania pokazują, że skojarzona immunoterapia ipilimumabem i niwolumabem stanowi użyteczną opcję leczenia pierwszej linii dla tych pacjentów. Zaobserwowano potencjał do osiągnięcia trwałej klinicznej całkowitej remisji (28,6%), szczególnie u pacjentów z mutacją BRAF V600E. Całkowita remisja zarówno przerzutów do mózgu, jak i choroby systemowej u tych 4 pacjentów pozwoliła na ostateczne elektywne przerwanie leczenia, z przedłużonym przeżyciem. Należy zauważyć, że całkowite odpowiedzi były możliwe nawet u objawowych pacjentów otrzymujących terapię glikokortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych (2 z tych 4 pacjentów). Trzech z tych 4 pacjentów przeszło również resekcję chirurgiczną dużych objawowych przerzutów i radioterapię stereotaktyczną.

Częstość rozwoju nowych przerzutów do mózgu po rozpoczęciu leczenia ipilimumabem i niwolumabem wydawała się znacznie zmniejszona przez leczenie inhibitorami punktów kontrolnych (10,2%). Opóźnione przerzuty do mózgu występowały tylko w ciągu pierwszych 15 miesięcy po rozpoczęciu skojarzonej immunoterapii. Ta obserwacja wskazuje na potrzebę okresowego monitorowania mózgu za pomocą badań obrazowych, szczególnie w ciągu pierwszych dwóch lat terapii. Ponadto pacjenci z opóźnionym wystąpieniem przerzutów do mózgu wydawali się mieć wysoce oporną chorobę. Pięciu z tych 6 pacjentów szybko postępowało (mediana 2,1 miesiąca) i zmarło. Odpowiedź na ratunkową immunoterapię z dodaniem terapii celowanej wystąpiła tylko u jednego z tych pacjentów (który otrzymuje trwające leczenie, pomimo powtarzających się nawrotów choroby). W związku z tym, potrzebne są ulepszone opcje leczenia, aby skuteczniej leczyć pacjentów z opóźnionym wystąpieniem przerzutów do mózgu.

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w jednym ośrodku objęło grupę 73 pacjentów z przerzutowym czerniakiem skórnym, którzy otrzymali terapię skojarzoną ipilimumab plus niwolumab jako pierwszą linię leczenia. Celem badania była ocena częstości i czasu występowania przerzutów do mózgu oraz charakterystyka wyników leczenia u pacjentów z opóźnionym wystąpieniem przerzutów mózgowych po rozpoczęciu immunoterapii.

Analizą objęto pacjentów z przerzutowym czerniakiem skórnym, którzy otrzymali leczenie skojarzone ipilimumab plus niwolumab między 1 stycznia 2013 a 31 marca 2022 roku. Do badania włączono pacjentów wcześniej nieleczonych z przerzutowym czerniakiem skórnym, zarówno z przerzutami do mózgu wykrytymi przy początkowej diagnozie choroby przerzutowej, jak i tych, u których przerzuty mózgowe pojawiły się po rozpoczęciu immunoterapii. Z badania wykluczono pacjentów z czerniakiem nie-skórnym (czerniak błon śluzowych, czerniak podpaznokciowy, czerniak gałki ocznej) oraz tych, którzy otrzymali terapię skojarzoną w drugiej lub późniejszej linii leczenia.

Leczenie obejmowało albo oryginalny schemat ipilimumab plus niwolumab (3 mg/kg ipilimumabu plus 1 mg/kg niwomulabu dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki), albo alternatywny schemat dawkowania (1 mg/kg ipilimumabu plus 3 mg/kg niwomulabu dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki). Oba schematy były następnie kontynuowane leczeniem podtrzymującym niwolumabem (3 mg/kg lub stała dawka 240 mg co 2 tygodnie, lub stała dawka 480 mg miesięcznie). Dawki inhibitorów punktów kontrolnych były zwykle zaokrąglane do najbliższej wyższej wielkości fiolki, ze względu na szeroki efektywny zakres dawkowania z minimalnymi różnicami w toksyczności. Leczenie było kontynuowane do progresji choroby. Jeśli pacjenci osiągnęli radiologicznie lub patologicznie potwierdzoną całkowitą remisję, rozważano elektywne przerwanie leczenia.

Spośród 73 analizowanych pacjentów, u 20 (27,4%) stwierdzono przerzuty do mózgu. U 14 pacjentów (19,2%) przerzuty do mózgu wykryto w momencie początkowej diagnozy choroby przerzutowej, natomiast u 6 z pozostałych 59 pacjentów (11,2%) doszło do opóźnionego wystąpienia przerzutów mózgowych po rozpoczęciu leczenia ipilimumabem i niwolumabem. Wszyscy pacjenci z przerzutami do mózgu byli rasy kaukaskiej, 55% stanowili mężczyźni. Mediana wieku wynosiła 64,5 ± 15,9 lat (zakres 28-86 lat). Najczęstszą mutacją “napędową” u pacjentów z przerzutami do mózgu była mutacja BRAF V600E, stwierdzona u 12 pacjentów (60%). Mutacje NRAS wystąpiły u 3 pacjentów (15%), mutacje NF1 u 2 pacjentów (10%), a mutacja c-KIT u 1 pacjenta (5%).

Jedenastu z czternastu pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy choroby przerzutowej przeszło początkową resekcję chirurgiczną przerzutów mózgowych, a następnie otrzymało immunoterapię ipilimumabem i niwolumabem. Następnie przeprowadzono radioterapię stereotaktyczną (radiosurgery) loży pooperacyjnej. Ewentualne dodatkowe przerzuty do mózgu również leczono radioterapią stereotaktyczną. Trzynastu z czternastu pacjentów z przerzutami do mózgu przy prezentacji (92,9%) zdiagnozowano z powodu wystąpienia objawów neurologicznych. Dziesięciu z tych 14 pacjentów otrzymywało ogólnoustrojowe kortykosteroidy w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego.

Terapia ipilimumabem i niwolumabem u pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy wiązała się z umiarkowaną korzyścią w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) – 5,2 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 0,5 do 9,9 miesiąca). Neurologiczny czas przeżycia wolny od progresji (CNS PFS) wynosił 6 miesięcy (95% CI, 1,1 do 10,9 miesiąca). Całkowite przeżycie (OS) pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy wynosiło 7,7 miesiąca (95% CI, 2,9 do 12,5). Warto zauważyć, że 4 z 14 pacjentów (28,6%) z początkowymi przerzutami do mózgu i jednoczesną chorobą systemową osiągnęło trwałą całkowitą remisję po terapii ipilimumabem i niwolumabem.

Trzech z czterech pacjentów z całkowitą remisją otrzymało alternatywny schemat ipilimumabu z niwolumabem. Jeden otrzymał standardowy schemat dawkowania. Wszyscy czterej pacjenci z całkowitą odpowiedzią (CR) mogli elektywnie przerwać terapię po radiologicznym potwierdzeniu całkowitej remisji. Wszyscy 4 pacjenci mieli podstawową mutację BRAF V600E. Trzech z 4 początkowo prezentowało objawy neurologiczne związane z przerzutami do mózgu i przeszło resekcję neurochirurgiczną. Ci 3 pacjenci następnie otrzymali radioterapię stereotaktyczną loży pooperacyjnej i przyjmowali znaczne dawki ogólnoustrojowych steroidów w momencie leczenia immunoterapią. Należy zauważyć, że pozostałych 9 z 10 pozostałych pacjentów zmarło z powodu progresji w OUN. Stan jednego pacjenta najlepiej określić jako stabilną chorobę, a pacjent został utracony z obserwacji.

Wyniki pacjentów z przerzutami do mózgu przy prezentacji kontrastują z wynikami 6 z 59 pacjentów, u których wystąpiły opóźnione przerzuty do mózgu po rozpoczęciu terapii ipilimumabem i niwolumabem. Wystąpienie opóźnionych przerzutów do mózgu u wszystkich tych pacjentów nastąpiło w ciągu 15 miesięcy od rozpoczęcia immunoterapii. Opóźnione wystąpienie przerzutów do mózgu po immunoterapii było rzadkie (tylko 10,2% pacjentów otrzymujących terapię ipilimumabem i niwolumabem). Pięciu z tych 6 pacjentów zmarło w momencie przeprowadzania analizy. Ich mediana PFS wynosiła zaledwie 2,1 miesiąca po rozpoznaniu przerzutów do mózgu (95% CI, 2,6 do 6,8 miesiąca). CNS PFS wynosił 6,2 miesiąca (95% CI, 1,8 do 10,6 miesiąca), a mediana OS wynosiła 9,7 miesiąca (95% CI, 4,8 do 14,6 miesiąca). Pozostały pacjent obecnie pozostaje w leczeniu 24 miesiące po wielu resekcjach chirurgicznych przerzutów do mózgu i trwającej terapii.

Przerzutowy czerniak historycznie był związany z częstym rozwojem przerzutów do mózgu. Niektóre badania szacowały częstość występowania przerzutów do mózgu na 40-50%. Jednak raporty z autopsji sugerowały znacznie wyższą częstość (70-80%). Przerzutowy czerniak obecnie zajmuje 3. miejsce pod względem liczby pacjentów, u których rozwijają się przerzuty do mózgu w różnych typach nowotworów. Tylko częstsze nowotwory, takie jak rak płuca i piersi, powodują większą liczbę pacjentów z przerzutami do mózgu. Inną miarą częstości przerzutów do mózgu jest odsetek pacjentów z danym nowotworem, u których rozwijają się przerzuty do mózgu (procentowy udział proporcji zachorowalności). Pacjenci z przerzutowym czerniakiem mają obecnie najwyższy ogólny procentowy udział proporcji zachorowalności.

Wraz z pojawieniem się immunoterapii opartej na inhibitorach punktów kontrolnych, wyniki leczenia znacznie się poprawiły dla pacjentów z małymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu. Na przykład, badanie NIBIT M2 randomizowało pacjentów z czerniakiem z bezobjawowymi przerzutami do mózgu do trzech grup leczenia: jedna otrzymująca tylko fotemustynę, druga otrzymująca ipilimumab i fotemustynę, a trzecia grupa otrzymująca terapię skojarzoną ipilimumabem plus niwolumabem. Niedawna 7-letnia obserwacja wyników badania wykazała znacznie lepszy wynik w kohorcie pacjentów otrzymujących standardową dawkę terapii ipilimumabem plus niwolumabem. Ta grupa miała 7-letnie całkowite przeżycie wynoszące 42,8% w porównaniu z tylko 10,0% w grupie otrzymującej samą fotemustynę i 10,3% w grupie otrzymującej ipilimumab plus fotemustynę.

W australijskim badaniu ABC, pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, którzy nie byli wcześniej leczeni immunoterapią, zostali zrandomizowani do dwóch różnych grup leczenia, otrzymujących albo skojarzoną standardową terapię ipilimumabem i niwolumabem, albo monoterapię niwolumabem. Przy medianie obserwacji wynoszącej 17 miesięcy, odpowiedź wewnątrzczaszkowa została osiągnięta u 46% pacjentów otrzymujących skojarzoną immunoterapię w porównaniu z tylko 20% pacjentów otrzymujących monoterapię niwolumabem. Niewielka liczba pacjentów z objawowymi przerzutami do mózgu, podobnie jak w omawianym badaniu, również została oceniona. Ci pacjenci mieli wyraźnie gorszy wynik. Po medianie obserwacji wynoszącej 17 miesięcy, tylko jeden pacjent w kohorcie objawowej (6%) miał częściową odpowiedź wewnątrzczaszkową, w przeciwieństwie do prezentowanych danych.

W innym badaniu (Checkmate 204), 165 pacjentów zostało włączonych do dwóch oddzielnych kohort na podstawie tego, czy mieli objawowe czy bezobjawowe przerzuty czerniaka do mózgu. Pacjenci byli leczeni standardowym schematem ipilimumabu i niwomulabu. Przy 3-letniej obserwacji, 85% pacjentów z kohorty bezobjawowej osiągnęło odpowiedź wewnątrzczaszkową, co skutkowało wewnątrzczaszkowym przeżyciem wolnym od progresji wynoszącym 54,1% i 3-letnim całkowitym przeżyciem wynoszącym 71,9%. Jednak w kohorcie objawowej wskaźnik obiektywnej odpowiedzi był znacznie niższy (tylko 16,7%). Ci pacjenci mieli wyraźnie zmniejszone wewnątrzczaszkowe przeżycie wolne od progresji (18,9%) i całkowite przeżycie (36,6%).

Badacze DeCOG opublikowali zbiorczą analizę 380 pacjentów leczonych ipilimumabem plus niwolumabem z niemieckich ośrodków onkologicznych. Objawowe przerzuty do mózgu występowały u 31% pacjentów przed leczeniem ipilimumabem plus niwolumabem. Przy medianie obserwacji wynoszącej 18 miesięcy, szacowany 2-letni wskaźnik przeżycia wynosił 41%. Potencjalne czynniki prognostyczne dla OS obejmowały poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy, liczbę przerzutów do mózgu i stan sprawności wg ECOG. Kliniczna całkowita remisja była rzadka. Dodanie radioterapii stereotaktycznej do terapii ipilimumabem plus niwolumabem wydawało się korzystne. Należy zauważyć, że była to dość heterogenna grupa pacjentów. Nie wszyscy mieli przerzuty do mózgu na początku, niektórzy otrzymali leczenie inhibitorami punktów kontrolnych jako 2. lub późniejsze linie terapii, w tym po progresji OUN na leczeniu inhibitorami BRAF plus MEK.

Historycznie pacjenci z objawowymi przerzutami czerniaka do mózgu w momencie diagnozy mieli bardzo złe rokowanie. Dane z omawianego badania pokazują, że skojarzona immunoterapia ipilimumabem i niwolumabem stanowi użyteczną opcję leczenia pierwszej linii dla tych pacjentów. Zaobserwowano potencjał do osiągnięcia trwałej klinicznej całkowitej remisji (28,6%), szczególnie u pacjentów z mutacją BRAF V600E. Całkowita remisja zarówno przerzutów do mózgu, jak i choroby systemowej u tych 4 pacjentów pozwoliła na ostateczne elektywne przerwanie leczenia, z przedłużonym przeżyciem. Należy zauważyć, że całkowite odpowiedzi były możliwe nawet u objawowych pacjentów otrzymujących terapię glikokortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych (2 z tych 4 pacjentów). Trzech z tych 4 pacjentów przeszło również resekcję chirurgiczną dużych objawowych przerzutów i radioterapię stereotaktyczną.

Częstość rozwoju nowych przerzutów do mózgu po rozpoczęciu leczenia ipilimumabem i niwolumabem wydawała się znacznie zmniejszona przez leczenie inhibitorami punktów kontrolnych (10,2%). Opóźnione przerzuty do mózgu występowały tylko w ciągu pierwszych 15 miesięcy po rozpoczęciu skojarzonej immunoterapii. Ta obserwacja wskazuje na potrzebę okresowego monitorowania mózgu za pomocą badań obrazowych, szczególnie w ciągu pierwszych dwóch lat terapii. Ponadto pacjenci z opóźnionym wystąpieniem przerzutów do mózgu wydawali się mieć wysoce oporną chorobę. Pięciu z tych 6 pacjentów szybko postępowało (mediana 2,1 miesiąca) i zmarło. Odpowiedź na ratunkową immunoterapię z dodaniem terapii celowanej wystąpiła tylko u jednego z tych pacjentów (który otrzymuje trwające leczenie, pomimo powtarzających się nawrotów choroby). W związku z tym, potrzebne są ulepszone opcje leczenia, aby skuteczniej leczyć pacjentów z opóźnionym wystąpieniem przerzutów do mózgu.

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w jednym ośrodku objęło grupę 73 pacjentów z przerzutowym czerniakiem skórnym, którzy otrzymali terapię skojarzoną ipilimumab plus niwolumab jako pierwszą linię leczenia. Celem badania była ocena częstości i czasu występowania przerzutów do mózgu oraz charakterystyka wyników leczenia u pacjentów z opóźnionym wystąpieniem przerzutów mózgowych po rozpoczęciu immunoterapii.

Analizą objęto pacjentów z przerzutowym czerniakiem skórnym, którzy otrzymali leczenie skojarzone ipilimumab plus niwolumab między 1 stycznia 2013 a 31 marca 2022 roku. Do badania włączono pacjentów wcześniej nieleczonych z przerzutowym czerniakiem skórnym, zarówno z przerzutami do mózgu wykrytymi przy początkowej diagnozie choroby przerzutowej, jak i tych, u których przerzuty mózgowe pojawiły się po rozpoczęciu immunoterapii. Z badania wykluczono pacjentów z czerniakiem nie-skórnym (czerniak błon śluzowych, czerniak podpaznokciowy, czerniak gałki ocznej) oraz tych, którzy otrzymali terapię skojarzoną w drugiej lub późniejszej linii leczenia.

Leczenie obejmowało albo oryginalny schemat ipilimumab plus niwolumab (3 mg/kg ipilimumabu plus 1 mg/kg niwomulabu dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki), albo alternatywny schemat dawkowania (1 mg/kg ipilimumabu plus 3 mg/kg niwomulabu dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki). Oba schematy były następnie kontynuowane leczeniem podtrzymującym niwolumabem (3 mg/kg lub stała dawka 240 mg co 2 tygodnie, lub stała dawka 480 mg miesięcznie). Dawki inhibitorów punktów kontrolnych były zwykle zaokrąglane do najbliższej wyższej wielkości fiolki, ze względu na szeroki efektywny zakres dawkowania z minimalnymi różnicami w toksyczności. Leczenie było kontynuowane do progresji choroby. Jeśli pacjenci osiągnęli radiologicznie lub patologicznie potwierdzoną całkowitą remisję, rozważano elektywne przerwanie leczenia.

Spośród 73 analizowanych pacjentów, u 20 (27,4%) stwierdzono przerzuty do mózgu. U 14 pacjentów (19,2%) przerzuty do mózgu wykryto w momencie początkowej diagnozy choroby przerzutowej, natomiast u 6 z pozostałych 59 pacjentów (11,2%) doszło do opóźnionego wystąpienia przerzutów mózgowych po rozpoczęciu leczenia ipilimumabem i niwolumabem. Wszyscy pacjenci z przerzutami do mózgu byli rasy kaukaskiej, 55% stanowili mężczyźni. Mediana wieku wynosiła 64,5 ± 15,9 lat (zakres 28-86 lat). Najczęstszą mutacją “napędową” u pacjentów z przerzutami do mózgu była mutacja BRAF V600E, stwierdzona u 12 pacjentów (60%). Mutacje NRAS wystąpiły u 3 pacjentów (15%), mutacje NF1 u 2 pacjentów (10%), a mutacja c-KIT u 1 pacjenta (5%).

Jedenastu z czternastu pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy choroby przerzutowej przeszło początkową resekcję chirurgiczną przerzutów mózgowych, a następnie otrzymało immunoterapię ipilimumabem i niwolumabem. Następnie przeprowadzono radioterapię stereotaktyczną (radiosurgery) loży pooperacyjnej. Ewentualne dodatkowe przerzuty do mózgu również leczono radioterapią stereotaktyczną. Trzynastu z czternastu pacjentów z przerzutami do mózgu przy prezentacji (92,9%) zdiagnozowano z powodu wystąpienia objawów neurologicznych. Dziesięciu z tych 14 pacjentów otrzymywało ogólnoustrojowe kortykosteroidy w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego.

Terapia ipilimumabem i niwolumabem u pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy wiązała się z umiarkowaną korzyścią w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) – 5,2 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 0,5 do 9,9 miesiąca). Neurologiczny czas przeżycia wolny od progresji (CNS PFS) wynosił 6 miesięcy (95% CI, 1,1 do 10,9 miesiąca). Całkowite przeżycie (OS) pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy wynosiło 7,7 miesiąca (95% CI, 2,9 do 12,5). Warto zauważyć, że 4 z 14 pacjentów (28,6%) z początkowymi przerzutami do mózgu i jednoczesną chorobą systemową osiągnęło trwałą całkowitą remisję po terapii ipilimumabem i niwolumabem.

Trzech z czterech pacjentów z całkowitą remisją otrzymało alternatywny schemat ipilimumabu z niwolumabem. Jeden otrzymał standardowy schemat dawkowania. Wszyscy czterej pacjentów z całkowitą odpowiedzią (CR) mogli elektywnie przerwać terapię po radiologicznym potwierdzeniu całkowitej remisji. Wszyscy 4 pacjentów mieli podstawową mutację BRAF V600E. Trzech z 4 początkowo prezentowało objawy neurologiczne związane z przerzutami do mózgu i przeszło resekcję neurochirurgiczną. Ci 3 pacjentów następnie otrzymali radioterapię stereotaktyczną loży pooperacyjnej i przyjmowali znaczne dawki ogólnoustrojowych steroidów w momencie leczenia immunoterapią. Należy zauważyć, że pozostałych 9 z 10 pozostałych pacjentów zmarło z powodu progresji w OUN. Stan jednego pacjenta najlepiej określić jako stabilną chorobę, a pacjent został utracony z obserwacji.

Wyniki pacjentów z przerzutami do mózgu przy prezentacji kontrastują z wynikami 6 z 59 pacjentów, u których wystąpiły opóźnione przerzuty do mózgu po rozpoczęciu terapii ipilimumabem i niwolumabem. Wystąpienie opóźnionych przerzutów do mózgu u wszystkich tych pacjentów nastąpiło w ciągu 15 miesięcy od rozpoczęcia immunoterapii. Opóźnione wystąpienie przerzutów do mózgu po immunoterapii było rzadkie (tylko 10,2% pacjentów otrzymujących terapię ipilimumabem i niwolumabem). Pięciu z tych 6 pacjentów zmarło w momencie przeprowadzania analizy. Ich mediana PFS wynosiła zaledwie 2,1 miesiąca po rozpoznaniu przerzutów do mózgu (95% CI, 2,6 do 6,8 miesiąca). CNS PFS wynosił 6,2 miesiąca (95% CI, 1,8 do 10,6 miesiąca), a mediana OS wynosiła 9,7 miesiąca (95% CI, 4,8 do 14,6 miesiąca). Pozostały pacjent obecnie pozostaje w leczeniu 24 miesiące po wielu resekcjach chirurgicznych przerzutów do mózgu i trwającej terapii.

Przerzutowy czerniak historycznie był związany z częstym rozwojem przerzutów do mózgu. Niektóre badania szacowały częstość występowania przerzutów do mózgu na 40-50%. Jednak raporty z autopsji sugerowały znacznie wyższą częstość (70-80%). Przerzutowy czerniak obecnie zajmuje 3. miejsce pod względem liczby pacjentów, u których rozwijają się przerzutów do mózgu w różnych typach nowotworów. Tylko częstsze nowotwory, takie jak rak płuca i piersi, powodują większą liczbę pacjentów z przerzutami do mózgu. Inną miarą częstości przerzutów do mózgu jest odsetek pacjentów z danym nowotworem, u których rozwijają się przerzutów do mózgu (procentowy udział proporcji zachorowalności). Pacjenci z przerzutowym czerniakiem mają obecnie najwyższy ogólny procentowy udział proporcji zachorowalności.

Wraz z pojawieniem się immunoterapii opartej na inhibitorach punktów kontrolnych, wyniki leczenia znacznie się poprawiły dla pacjentów z małymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu. Na przykład, badanie NIBIT M2 randomizowało pacjentów z czerniakiem z bezobjawowymi przerzutami do mózgu do trzech grup leczenia: jedna otrzymująca tylko fotemustynę, druga otrzymująca ipilimumab i fotemustynę, a trzecia grupa otrzymująca terapię skojarzoną ipilimumabem plus niwolumabem. Niedawna 7-letnia obserwacja wyników badania wykazała znacznie lepszy wynik w kohorcie pacjentów otrzymujących standardową dawkę terapii ipilimumabem plus niwolumabem. Ta grupa miała 7-letnie całkowite przeżycie wynoszące 42,8% w porównaniu z tylko 10,0% w grupie otrzymującej samą fotemustynę i 10,3% w grupie otrzymującej ipilimumab plus fotemustynę.

W australijskim badaniu ABC, pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, którzy nie byli wcześniej leczeni immunoterapią, zostali zrandomizowani do dwóch różnych grup leczenia, otrzymujących albo skojarzoną standardową terapię ipilimumabem i niwolumabem, albo monoterapię niwolumabem. Przy medianie obserwacji wynoszącej 17 miesięcy, odpowiedź wewnątrzczaszkowa została osiągnięta u 46% pacjentów otrzymujących skojarzoną immunoterapię w porównaniu z tylko 20% pacjentów otrzymujących monoterapię niwolumabem. Niewielka liczba pacjentów z objawowymi przerzutami do mózgu, podobnie jak w omawianym badaniu, również została oceniona. Ci pacjenci mieli wyraźnie gorszy wynik. Po medianie obserwacji wynoszącej 17 miesięcy, tylko jeden pacjent w kohorcie objawowej (6%) miał częściową odpowiedź wewnątrzczaszkową, w przeciwieństwie do prezentowanych danych.

W innym badaniu (Checkmate 204), 165 pacjentów zostało włączonych do dwóch oddzielnych kohort na podstawie tego, czy mieli objawowe czy bezobjawowe przerzutów czerniaka do mózgu. Pacjenci byli leczeni standardowym schematem ipilimumab i niwomulab. Przy 3-letniej obserwacji, 85% pacjentów z kohorty bezobjawowej osiągnęło odpowiedź wewnątrzczaszkową, co skutkowało wewnątrzczaszkowym przeżyciem wolnym od progresji wynoszącym 54,1% i 3-letnim całkowitym przeżyciem wynoszącym 71,9%. Jednak w kohorcie objawowej wskaźnik obiektywnej odpowiedzi był znacznie niższy (tylko 16,7%). Ci pacjenci mieli wyraźnie zmniejszone wewnątrzczaszkowe przeżycie wolne od progresji (18,9%) i całkowite przeżycie (36,6%).

Badacze DeCOG opublikowali zbiorczą analizę 380 pacjentów leczonych ipilimumabem plus niwolumabem z niemieckich ośrodków onkologicznych. Objawowe przerzuty do mózgu występowały u 31% pacjentów przed leczeniem ipilimumabem plus niwolumabem. Przy medianie obserwacji wynoszącej 18 miesięcy, szacowany 2-letni wskaźnik przeżycia wynosił 41%. Potencjalne czynniki prognostyczne dla OS obejmowały poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy, liczbę przerzutów do mózgu i stan sprawności wg ECOG. Kliniczna całkowita remisja była rzadka. Dodanie radioterapii stereotaktycznej do terapii ipilimumabem plus niwolumabem wydawało się korzystne. Należy zauważyć, że była to dość heterogenna grupa pacjentów. Nie wszyscy mieli przerzuty do mózgu na początku, niektórzy otrzymali leczenie inhibitorami punktów kontrolnych jako 2. lub późniejsze linie terapii, w tym po progresji OUN na leczeniu inhibitorami BRAF plus MEK.

Historycznie pacjenci z objawowymi przerzutami czerniaka do mózgu w momencie diagnozy mieli bardzo złe rokowanie. Dane z omawianego badania pokazują, że skojarzona immunoterapia ipilimumabem i niwolumabem stanowi użyteczną opcję leczenia pierwszej linii dla tych pacjentów. Zaobserwowano potencjał do osiągnięcia trwałej klinicznej całkowitej remisji (28,6%), szczególnie u pacjentów z mutacją BRAF V600E. Całkowita remisja zarówno przerzutów do mózgu, jak i choroby systemowej u tych 4 pacjentów pozwoliła na ostateczne elektywne przerwanie leczenia, z przedłużonym przeżyciem. Należy zauważyć, że całkowite odpowiedzi były możliwe nawet u objawowych pacjentów otrzymujących terapię glikokortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych (2 z tych 4 pacjentów). Trzech z tych 4 pacjentów przeszło również resekcję chirurgiczną dużych objawowych przerzutów i radioterapię stereotaktyczną.

Częstość rozwoju nowych przerzutów do mózgu po rozpoczęciu leczenia ipilimumabem i niwolumabem wydawała się znacznie zmniejszona przez leczenie inhibitorami punktów kontrolnych (10,2%). Opóźnione przerzuty do mózgu występowały tylko w ciągu pierwszych 15 miesięcy po rozpoczęciu skojarzonej immunoterapii. Ta obserwacja wskazuje na potrzebę okresowego monitorowania mózgu za pomocą badań obrazowych, szczególnie w ciągu pierwszych dwóch lat terapii. Ponadto pacjenci z opóźnionym wystąpieniem przerzutów do mózgu wydawali się mieć wysoce oporną chorobę. Pięciu z tych 6 pacjentów szybko postępowało (mediana 2,1 miesiąca) i zmarło. Odpowiedź na ratunkową immunoterapię z dodaniem terapii celowanej wystąpiła tylko u jednego z tych pacjentów (który otrzymuje trwające leczenie, pomimo powtarzających się nawrotów choroby). W związku z tym, potrzebne są ulepszone opcje leczenia, aby skuteczniej leczyć pacjentów z opóźnionym wystąpieniem przerzutów do mózgu.

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w jednym ośrodku objęło grupę 73 pacjentów z przerzutowym czerniakiem skórnym, którzy otrzymali terapię skojarzoną ipilimumab plus niwolumab jako pierwszą linię leczenia. Celem badania była ocena częstości i czasu występowania przerzutów do mózgu oraz charakterystyka wyników leczenia u pacjentów z opóźnionym wystąpieniem przerzutów mózgowych po rozpoczęciu immunoterapii.

Analizą objęto pacjentów z przerzutowym czerniakiem skórnym, którzy otrzymali leczenie skojarzone ipilimumab plus niwolumab między 1 stycznia 2013 a 31 marca 2022 roku. Do badania włączono pacjentów wcześniej nieleczonych z przerzutowym czerniakiem skórnym, zarówno z przerzutami do mózgu wykrytymi przy początkowej diagnozie choroby przerzutowej, jak i tych, u których przerzuty mózgowe pojawiły się po rozpoczęciu immunoterapii. Z badania wykluczono pacjentów z czerniakiem nie-skórnym (czerniak błon śluzowych, czerniak podpaznokciowy, czerniak gałki ocznej) oraz tych, którzy otrzymali terapię skojarzoną w drugiej lub późniejszej linii leczenia.

Leczenie obejmowało albo oryginalny schemat ipilimumab plus niwolumab (3 mg/kg ipilimumabu plus 1 mg/kg niwomulabu dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki), albo alternatywny schemat dawkowania (1 mg/kg ipilimumabu plus 3 mg/kg niwomulabu dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki). Oba schematy były następnie kontynuowane leczeniem podtrzymującym niwolumabem (3 mg/kg lub stała dawka 240 mg co 2 tygodnie, lub stała dawka 480 mg miesięcznie). Dawki inhibitorów punktów kontrolnych były zwykle zaokrąglane do najbliższej wyższej wielkości fiolki, ze względu na szeroki efektywny zakres dawkowania z minimalnymi różnicami w toksyczności. Leczenie było kontynuowane do progresji choroby. Jeśli pacjenci osiągnęli radiologicznie lub patologicznie potwierdzoną całkowitą remisję, rozważano elektywne przerwanie leczenia.

Spośród 73 analizowanych pacjentów, u 20 (27,4%) stwierdzono przerzuty do mózgu. U 14 pacjentów (19,2%) przerzuty do mózgu wykryto w momencie początkowej diagnozy choroby przerzutowej, natomiast u 6 z pozostałych 59 pacjentów (11,2%) doszło do opóźnionego wystąpienia przerzutów mózgowych po rozpoczęciu leczenia ipilimumabem i niwolumabem. Wszyscy pacjenci z przerzutami do mózgu byli rasy kaukaskiej, 55% stanowili mężczyźni. Mediana wieku wynosiła 64,5 ± 15,9 lat (zakres 28-86 lat). Najczęstszą mutacją “napędową” u pacjentów z przerzutami do mózgu była mutacja BRAF V600E, stwierdzona u 12 pacjentów (60%). Mutacje NRAS wystąpiły u 3 pacjentów (15%), mutacje NF1 u 2 pacjentów (10%), a mutacja c-KIT u 1 pacjenta (5%).

Jedenastu z czternastu pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy choroby przerzutowej przeszło początkową resekcję chirurgiczną przerzutów mózgowych, a następnie otrzymało immunoterapię ipilimumabem i niwolumabem. Następnie przeprowadzono radioterapię stereotaktyczną (radiosurgery) loży pooperacyjnej. Ewentualne dodatkowe przerzuty do mózgu również leczono radioterapią stereotaktyczną. Trzynastu z czternastu pacjentów z przerzutami do mózgu przy prezentacji (92,9%) zdiagnozowano z powodu wystąpienia objawów neurologicznych. Dziesięciu z tych 14 pacjentów otrzymywało ogólnoustrojowe kortykosteroidy w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego.

Terapia ipilimumabem i niwolumabem u pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy wiązała się z umiarkowaną korzyścią w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) – 5,2 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 0,5 do 9,9 miesiąca). Neurologiczny czas przeżycia wolny od progresji (CNS PFS) wynosił 6 miesięcy (95% CI, 1,1 do 10,9 miesiąca). Całkowite przeżycie (OS) pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy wynosiło 7,7 miesiąca (95% CI, 2,9 do 12,5). Warto zauważyć, że 4 z 14 pacjentów (28,6%) z początkowymi przerzutami do mózgu i jednoczesną chorobą systemową osiągnęło trwałą całkowitą remisję po terapii ipilimumabem i niwolumabem.

Trzech z czterech pacjentów z całkowitą remisją otrzymało alternatywny schemat ipilimumabu z niwolumabem. Jeden otrzymał standardowy schemat dawkowania. Wszyscy czterej pacjentów z całkowitą odpowiedzią (CR) mogli elektywnie przerwać terapię po radiologicznym potwierdzeniu całkowitej remisji. Wszyscy 4 pacjentów mieli podstawową mutację BRAF V600E. Trzech z 4 początkowo prezentowało objawy neurologiczne związane z przerzutami do mózgu i przeszło resekcję neurochirurgiczną. Ci 3 pacjentów następnie otrzymali radioterapię stereotaktyczną loży pooperacyjnej i przyjmowali znaczne dawki ogólnoustrojowych steroidów w momencie leczenia immunoterapią. Należy zauważyć, że pozostałych 9 z 10 pozostałych pacjentów zmarło z powodu progresji w OUN. Stan jednego pacjenta najlepiej określić jako stabilną chorobę, a pacjent został utracony z obserwacji.

Wyniki pacjentów z przerzutami do mózgu przy prezentacji kontrastują z wynikami 6 z 59 pacjentów, u których wystąpiły opóźnione przerzuty do mózgu po rozpoczęciu terapii ipilimumabem i niwolumabem. Wystąpienie opóźnionych przerzutów do mózgu u wszystkich tych pacjentów nastąpiło w ciągu 15 miesięcy od rozpoczęcia immunoterapii. Opóźnione wystąpienie przerzutów do mózgu po immunoterapii było rzadkie (tylko 10,2% pacjentów otrzymujących terapię ipilimumabem i niwolumabem). Pięciu z tych 6 pacjentów zmarło w momencie przeprowadzania analizy. Ich mediana PFS wynosiła zaledwie 2,1 miesiąca po rozpoznaniu przerzutów do mózgu (95% CI, 2,6 do 6,8 miesiąca). CNS PFS wynosił 6,2 miesiąca (95% CI, 1,8 do 10,6 miesiąca), a mediana OS wynosiła 9,7 miesiąca (95% CI, 4,8 do 14,6 miesiąca). Pozostały pacjent obecnie pozostaje w leczeniu 24 miesiące po wielu resekcjach chirurgicznych przerzutów do mózgu i trwającej terapii.

Przerzutowy czerniak historycznie był związany z częstym rozwojem przerzutów do mózgu. Niektóre badania szacowały częstość występowania przerzutów do mózgu na 40-50%. Jednak raporty z autopsji sugerowały znacznie wyższą częstość (70-80%). Przerzutowy czerniak obecnie zajmuje 3. miejsce pod względem liczby pacjentów, u których rozwijają się przerzutów do mózgu w różnych typach nowotworów. Tylko częstsze nowotwory, takie jak rak płuca i piersi, powodują większą liczbę pacjentów z przerzutami do mózgu. Inną miarą częstości przerzutów do mózgu jest odsetek pacjentów z danym nowotworem, u których rozwijają się przerzutów do mózgu (procentowy udział proporcji zachorowalności). Pacjenci z przerzutowym czerniakiem mają obecnie najwyższy ogólny procentowy udział proporcji zachorowalności.

Wraz z pojawieniem się immunoterapii opartej na inhibitorach punktów kontrolnych, wyniki leczenia znacznie się poprawiły dla pacjentów z małymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu. Na przykład, badanie NIBIT M2 randomizowało pacjentów z czerniakiem z bezobjawowymi przerzutami do mózgu do trzech grup leczenia: jedna otrzymująca tylko fotemustynę, druga otrzymująca ipilimumab i fotemustynę, a trzecia grupa otrzymująca terapię skojarzoną ipilimumabem plus niwolumabem. Niedawna 7-letnia obserwacja wyników badania wykazała znacznie lepszy wynik w kohorcie pacjentów otrzymujących standardową dawkę terapii ipilimumabem plus niwolumabem. Ta grupa miała 7-letnie całkowite przeżycie wynoszące 42,8% w porównaniu z tylko 10,0% w grupie otrzymującej samą fotemustynę i 10,3% w grupie otrzymującej ipilimumab plus fotemustynę.

W australijskim badaniu ABC, pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, którzy nie byli wcześniej leczeni immunoterapią, zostali zrandomizowani do dwóch różnych grup leczenia, otrzymujących albo skojarzoną standardową terapię ipilimumabem i niwolumabem, albo monoterapię niwolumabem. Przy medianie obserwacji wynoszącej 17 miesięcy, odpowiedź wewnątrzczaszkowa została osiągnięta u 46% pacjentów otrzymujących skojarzoną immunoterapię w porównaniu z tylko 20% pacjentów otrzymujących monoterapię niwolumabem. Niewielka liczba pacjentów z objawowymi przerzutami do mózgu, podobnie jak w omawianym badaniu, również została oceniona. Ci pacjenci mieli wyraźnie gorszy wynik. Po medianie obserwacji wynoszącej 17 miesięcy, tylko jeden pacjent w kohorcie objawowej (6%) miał częściową odpowiedź wewnątrzczaszkową, w przeciwieństwie do prezentowanych danych.

W innym badaniu (Checkmate 204), 165 pacjentów zostało włączonych do dwóch oddzielnych kohort na podstawie tego, czy mieli objawowe czy bezobjawowe przerzutów czerniaka do mózgu. Pacjenci byli leczeni standardowym schematem ipilimumab i niwomulab. Przy 3-letniej obserwacji, 85% pacjentów z kohorty bezobjawowej osiągnęło odpowiedź wewnątrzczaszkową, co skutkowało wewnątrzczaszkowym przeżyciem wolnym od progresji wynoszącym 54,1% i 3-letnim całkowitym przeżyciem wynoszącym 71,9%. Jednak w kohorcie objawowej wskaźnik obiektywnej odpowiedzi był znacznie niższy (tylko 16,7%). Ci pacjentów mieli wyraźnie zmniejszone wewnątrzczaszkowe przeżycie wolne od progresji (18,9%) i całkowite przeżycie (36,6%).

Badacze DeCOG opublikowali zbiorczą analizę 380 pacjentów leczonych ipilimumabem plus niwolumabem z niemieckich ośrodków onkologicznych. Objawowe przerzuty do mózgu występowały u 31% pacjentów przed leczeniem ipilimumabem plus niwolumabem. Przy medianie obserwacji wynoszącej 18 miesięcy, szacowany 2-letni wskaźnik przeżycia wynosił 41%. Potencjalne czynniki prognostyczne dla OS obejmowały poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy, liczbę przerzutów do mózgu i stan sprawności wg ECOG. Kliniczna całkowita remisja była rzadka. Dodanie radioterapii stereotaktycznej do terapii ipilimumabem plus niwolumabem wydawało się korzystne. Należy zauważyć, że była to dość heterogenna grupa pacjentów. Nie wszyscy mieli przerzuty do mózgu na początku, niektórzy otrzymali leczenie inhibitorami punktów kontrolnych jako 2. lub późniejsze linie terapii, w tym po progresji OUN na leczeniu inhibitorami BRAF plus MEK.

Historycznie pacjenci z objawowymi przerzutami czerniaka do mózgu w momencie diagnozy mieli bardzo złe rokowanie. Dane z omawianego badania pokazują, że skojarzona immunoterapia ipilimumabem i niwolumabem stanowi użyteczną opcję leczenia pierwszej linii dla tych pacjentów. Zaobserwowano potencjał do osiągnięcia trwałej klinicznej całkowitej remisji (28,6%), szczególnie u pacjentów z mutacją BRAF V600E. Całkowita remisja zarówno przerzutów do mózgu, jak i choroby systemowej u tych 4 pacjentów pozwoliła na ostateczne elektywne przerwanie leczenia, z przedłużonym przeżyciem. Należy zauważyć, że całkowite odpowiedzi były możliwe nawet u objawowych pacjentów otrzymujących terapię glikokortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych (2 z tych 4 pacjentów). Trzech z tych 4 pacjentów przeszło również resekcję chirurgiczną dużych objawowych przerzutów i radioterapię stereotaktyczną.

Częstość rozwoju nowych przerzutów do mózgu po rozpoczęciu leczenia ipilimumabem i niwolumabem wydawała się znacznie zmniejszona przez leczenie inhibitorami punktów kontrolnych (10,2%). Opóźnione przerzuty do mózgu występowały tylko w ciągu pierwszych 15 miesięcy po rozpoczęciu skojarzonej immunoterapii. Ta obserwacja wskazuje na potrzebę okresowego monitorowania mózgu za pomocą badań obrazowych, szczególnie w ciągu pierwszych dwóch lat terapii. Ponadto pacjenci z opóźnionym wystąpieniem przerzutów do mózgu wydawali się mieć wysoce oporną chorobę. Pięciu z tych 6 pacjentów szybko postępowało (mediana 2,1 miesiąca) i zmarło. Odpowiedź na ratunkową immunoterapię z dodaniem terapii celowanej wystąpiła tylko u jednego z tych pacjentów (który otrzymuje trwające leczenie, pomimo powtarzających się nawrotów choroby). W związku z tym, potrzebne są ulepszone opcje leczenia, aby skuteczniej leczyć pacjentów z opóźnionym wystąpieniem przerzutów do mózgu.

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w jednym ośrodku objęło grupę 73 pacjentów z przerzutowym czerniakiem skórnym, którzy otrzymali terapię skojarzoną ipilimumab plus niwolumab jako pierwszą linię leczenia. Celem badania była ocena częstości i czasu występowania przerzutów do mózgu oraz charakterystyka wyników leczenia u pacjentów z opóźnionym wystąpieniem przerzutów mózgowych po rozpoczęciu immunoterapii.

Analizą objęto pacjentów z przerzutowym czerniakiem skórnym, którzy otrzymali leczenie skojarzone ipilimumab plus niwolumab między 1 stycznia 2013 a 31 marca 2022 roku. Do badania włączono pacjentów wcześniej nieleczonych z przerzutowym czerniakiem skórnym, zarówno z przerzutami do mózgu wykrytymi przy początkowej diagnozie choroby przerzutowej, jak i tych, u których przerzuty mózgowe pojawiły się po rozpoczęciu immunoterapii. Z badania wykluczono pacjentów z czerniakiem nie-skórnym (czerniak błon śluzowych, czerniak podpaznokciowy, czerniak gałki ocznej) oraz tych, którzy otrzymali terapię skojarzoną w drugiej lub późniejszej linii leczenia.

Leczenie obejmowało albo oryginalny schemat ipilimumab plus niwolumab (3 mg/kg ipilimumabu plus 1 mg/kg niwomulabu dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki), albo alternatywny schemat dawkowania (1 mg/kg ipilimumabu plus 3 mg/kg niwomulabu dożylnie co 3 tygodnie przez 4 dawki). Oba schematy były następnie kontynuowane leczeniem podtrzymującym niwolumabem (3 mg/kg lub stała dawka 240 mg co 2 tygodnie, lub stała dawka 480 mg miesięcznie). Dawki inhibitorów punktów kontrolnych były zwykle zaokrąglane do najbliższej wyższej wielkości fiolki, ze względu na szeroki efektywny zakres dawkowania z minimalnymi różnicami w toksyczności. Leczenie było kontynuowane do progresji choroby. Jeśli pacjenci osiągnęli radiologicznie lub patologicznie potwierdzoną całkowitą remisję, rozważano elektywne przerwanie leczenia.

Spośród 73 analizowanych pacjentów, u 20 (27,4%) stwierdzono przerzuty do mózgu. U 14 pacjentów (19,2%) przerzuty do mózgu wykryto w momencie początkowej diagnozy choroby przerzutowej, natomiast u 6 z pozostałych 59 pacjentów (11,2%) doszło do opóźnionego wystąpienia przerzutów mózgowych po rozpoczęciu leczenia ipilimumabem i niwolumabem. Wszyscy pacjenci z przerzutami do mózgu byli rasy kaukaskiej, 55% stanowili mężczyźni. Mediana wieku wynosiła 64,5 ± 15,9 lat (zakres 28-86 lat). Najczęstszą mutacją “napędową” u pacjentów z przerzutami do mózgu była mutacja BRAF V600E, stwierdzona u 12 pacjentów (60%). Mutacje NRAS wystąpiły u 3 pacjentów (15%), mutacje NF1 u 2 pacjentów (10%), a mutacja c-KIT u 1 pacjenta (5%).

Jedenastu z czternastu pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy choroby przerzutowej przeszło początkową resekcję chirurgiczną przerzutów mózgowych, a następnie otrzymało immunoterapię ipilimumabem i niwolumabem. Następnie przeprowadzono radioterapię stereotaktyczną (radiosurgery) loży pooperacyjnej. Ewentualne dodatkowe przerzuty do mózgu również leczono radioterapią stereotaktyczną. Trzynastu z czternastu pacjentów z przerzutami do mózgu przy prezentacji (92,9%) zdiagnozowano z powodu wystąpienia objawów neurologicznych. Dziesięciu z tych 14 pacjentów otrzymywało ogólnoustrojowe kortykosteroidy w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego.

Terapia ipilimumabem i niwolumabem u pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy wiązała się z umiarkowaną korzyścią w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) – 5,2 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 0,5 do 9,9 miesiąca). Neurologiczny czas przeżycia wolny od progresji (CNS PFS) wynosił 6 miesięcy (95% CI, 1,1 do 10,9 miesiąca). Całkowite przeżycie (OS) pacjentów z przerzutami do mózgu w momencie diagnozy wynosiło 7,7 miesiąca (95% CI, 2,9 do 12,5). Warto zauważyć, że 4 z 14 pacjentów (28,6%) z początkowymi przerzutami do mózgu i jednoczesną chorobą systemową osiągnęło trwałą całkowitą remisję po terapii ipilimumabem i niwolumabem.

Trzech z czterech pacjentów z całkowitą remisją otrzymało alternatywny schemat ipilimumabu z niwolumabem. Jeden otrzymał standardowy schemat dawkowania. Wszyscy czterej pacjentów z całkowitą odpowiedzią (CR) mogli elektywnie przerwać terapię po radiologicznym potwierdzeniu całkowitej remisji. Wszyscy 4 pacjentów mieli podstawową mutację BRAF V600E. Trzech z 4 początkowo prezentowało objawy neurologiczne związane z przerzutami do mózgu i przeszło resekcję neurochirurgiczną. Ci 3 pacjentów następnie otrzymali radioterapię stereotaktyczną loży pooperacyjnej i przyjmowali znaczne dawki ogólnoustrojowych steroidów w momencie leczenia immunoterapią. Należy zauważyć, że pozostałych 9 z 10 pozostałych pacjentów zmarło z powodu progresji w OUN. Stan jednego pacjenta najlepiej określić jako stabilną chorobę, a pacjent został utracony z obserwacji.

Wyniki pacjentów z przerzutami do mózgu przy prezentacji kontrastują z wynikami 6 z 59 pacjentów, u których wystąpiły opóźnione przerzuty do mózgu po rozpoczęciu terapii ipilimumabem i niwolumabem. Wystąpienie opóźnionych przerzutów do mózgu u wszystkich tych pacjentów nastąpiło w ciągu 15 miesięcy od rozpoczęcia immunoterapii. Opóźnione wystąpienie przerzutów do mózgu po immunoterapii było rzadkie (tylko 10,2% pacjentów otrzymujących terapię ipilimumabem i niwolumabem). Pięciu z tych 6 pacjentów zmarło w momencie przeprowadzania analizy. Ich mediana PFS wynosiła zaledwie 2,1 miesiąca po rozpoznaniu przerzutów do mózgu (95% CI, 2,6 do 6,8 miesiąca). CNS PFS wynosił 6,2 miesiąca (95% CI, 1,8 do 10,6 miesiąca), a mediana OS wynosiła 9,7 miesiąca (95% CI, 4,8 do 14,6 miesiąca). Pozostały pacjent obecnie pozostaje w leczeniu 24 miesiące po wie