Immunoterapia w raku nerki – wyniki badania w praktyce klinicznej

Czy znamy epidemiologiczną panoramę i strategię leczenia RCC?

Rak nerkowokomórkowy (RCC) stanowi 80-85% pierwotnych nowotworów nerek, z najwyższą częstością występowania w Czechach i Ameryce Północnej. W Polsce diagnozuje się około 5000 przypadków rocznie, z czego 2500 kończy się zgonem. Choroba dotyka dwukrotnie częściej mężczyzn niż kobiety, a mediana wieku w momencie diagnozy wynosi około 64 lat. Chociaż podstawowym podejściem terapeutycznym w miejscowo zaawansowanych stadiach I-III pozostaje resekcja chirurgiczna, aż jedna trzecia pacjentów doświadcza nawrotu choroby, a około 15% prezentuje chorobę przerzutową już w momencie diagnozy.

Polscy badacze z Oddziału Chemioterapii Szpitala Powiatowego w Suchej Beskidzkiej przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe, analizując skuteczność i bezpieczeństwo kombinowanej immunoterapii niwolumabem i ipilimumabem w leczeniu przerzutowego raka nerkowokomórkowego. Badanie objęło pacjentów leczonych w okresie od 1 maja 2022 do 1 kwietnia 2024, spełniających kryteria określone przez Polski Program Lekowy Ministerstwa Zdrowia.

Strategia leczenia przerzutowego RCC opiera się na ocenie ryzyka według modelu prognostycznego International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC), który uwzględnia czynniki kliniczne (stan sprawności Karnofsky’ego < 80%, czas od diagnozy do rozpoczęcia leczenia < 1 roku) oraz wyniki laboratoryjne (hemoglobina poniżej normy, podwyższone stężenie wapnia w surowicy, liczba neutrofili i płytek krwi). W zależności od grupy ryzyka, pacjenci otrzymują monoterapię (grupa korzystnego ryzyka) lub kombinację inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) z inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI), albo podwójną immunoterapię (grupy pośredniego i niekorzystnego ryzyka).

Czy immunoterapia rewolucjonizuje leczenie przerzutowego RCC?

W badaniu zastosowano standardowy schemat leczenia: 4 cykle indukcyjne ipilimumabu (1 mg/kg) z niwolumabem (3 mg/kg) podawane co 3 tygodnie, a następnie niwolumab w dawce płaskiej 480 mg co 4 tygodnie do progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania zgody pacjenta. “Kombinowana immunoterapia stanowi istotną opcję terapeutyczną dla pacjentów z grup pośredniego i niekorzystnego ryzyka, szczególnie gdy nie wykazują objawów zagrażających życiu” – wskazują autorzy badania.

Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą tomografii komputerowej według kryteriów RECIST 1.1 lub iRECIST, wykonywanych co 12 tygodni lub przy klinicznym podejrzeniu progresji. W przypadkach pseudoprogresji (iUPD), definiowanej przez iRECIST jako zwiększenie rozmiaru zmian lub pojawienie się nowych zmian nieobecnych w badaniu wyjściowym, kolejne badanie CT wykonywano po 4-8 tygodniach. Analizowano całkowite przeżycie (OS), przeżycie wolne od progresji (PFS), czas do niepowodzenia leczenia (TTF), ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) oraz wskaźnik kontroli choroby (DCR).

Spośród 40 leczonych pacjentów, 36 włączono do analizy. Po medianie obserwacji wynoszącej 11 miesięcy, mediana OS nie została osiągnięta, co wskazuje na dobrą skuteczność terapii. Mediana TTF wyniosła 8,6 miesiąca, a mediana PFS – 11,5 miesiąca. ORR osiągnięto u 30,6% pacjentów (n=11), a DCR u 66,7% (n=24), co oznacza, że dwie trzecie pacjentów odniosło korzyść z leczenia. U jednego pacjenta (2,8%) uzyskano całkowitą remisję (CR), a u 4 pacjentów z iUPD potwierdzono progresję (iCPD) w kolejnych badaniach CT. Co istotne, odpowiedź radiograficzna (całkowita remisja + częściowa odpowiedź vs stabilizacja choroby vs progresja) była znacząco związana ze skutecznością leczenia (OS i PFS).

Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego mieli istotnie większe ryzyko niepowodzenia leczenia (HR 18,2, 95% CI: 2,5-134,9, p = 0,005). Według modelu wieloczynnikowej regresji Coxa, jedynymi czynnikami wpływającymi na TTF były przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (HR: 73,8, 95% CI: 7,8-698,8, p < 0,001) oraz przerzuty do wątroby (HR: 4,2, 95% CI: 1-17, p = 0,04). W badaniu 11 pacjentów (30,6%) otrzymało radioterapię podczas leczenia inhibitorami punktów kontrolnych, a 2 (5,6%) wymagało transfuzji krwi i produktów krwiopochodnych, bez wpływu na przeżycie (p = 0,9 dla obu testów log-rank).

Jakie znaczenie mają biomarkery i zdarzenia niepożądane?

Analiza parametrów laboratoryjnych wykazała istotne różnice w poziomach hemoglobiny i eozynofilów w różnych punktach kontrolnych. W analizie post-hoc tylko poziomy eozynofilów na początku i po 3 miesiącach leczenia różniły się znacząco (p < 0,001). W porównaniach parami, wyższy poziom monocytów przed progresją był związany z większym ryzykiem niepowodzenia leczenia (test log-rank p = 0,04). Zaobserwowano również, że pacjenci z wyższym stosunkiem neutrofili do limfocytów (NLR) przed progresją byli narażeni na ryzyko niepowodzenia leczenia, ale różnica nie była statystycznie istotna (p = 0,06).

Zdarzenia niepożądane (AEs) jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 63,9% pacjentów (n=23) po medianie czasu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia (zakres: 2-4). Łącznie odnotowano 35 zdarzeń. “Większość zdarzeń niepożądanych pojawia się we wczesnej fazie leczenia, podczas indukcji, gdy niwolumab podawany jest z ipilimumabem” – zauważają badacze. Najczęstszymi AEs były: zmęczenie (25%, n=9), dysfunkcja tarczycy (20%, n=7) i zaburzenia skórne (17%, n=6). Trzynastu pacjentów doświadczyło 1 AE, trzech pacjentów 2 AEs, a kolejnych trzech 3 AEs.

Nasilenie zgłaszanych AEs było następujące: 15 (42,9%) G1, 15 (42,9%) G2 i 3 (8,6%) G3. Zaobserwowano 2 epizody AEs G4 (5,6%), w tym jeden przypadek neutropenii G4 i jeden przypadek hepatotoksyczności G4. Dało to częstość występowania poważnych (G3 + G4) AEs na poziomie 13,8% (n=5). Jeden pacjent z neutropenią G3 nie otrzymał sterydów ze względu na szybki powrót liczby neutrofili do normy, natomiast czterech pacjentów wymagało systemowych sterydów w maksymalnych dawkach: 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 1 mg/kg i 4 mg/kg prednizonu. Osoby te doświadczyły wycofania leczenia z powodu toksyczności (wskaźnik przerwania 11%). Jeden pacjent z hepatotoksycznością G4 był oporny na sterydy i wymagał mykofenolanu mofetylu. Wystąpienie AEs nie wpływało na przeżycie wolne od progresji w porównaniach parami (test log-rank p = 0,6). Podobnie liczba AEs nie miała wpływu na wynik leczenia (test log-rank p = 0,1).

Skuteczność kombinacji niwolumabu i ipilimumabu została wcześniej potwierdzona w badaniu III fazy Checkmate 214. Po medianie 68 miesięcy obserwacji, pacjenci z grupy pośredniego lub niekorzystnego ryzyka leczeni ICI mieli poprawę OS (mediana nieosiągnięta vs 26 miesięcy; p < 0,001), PFS (mediany 11,6 vs 8,4 miesiąca; p = 0,03) oraz ORR (42% vs 27%; p < 0,001) w porównaniu z sunitynibem. Dane z przedłużonej 4-letniej obserwacji wykazały całkowitą remisję u 10% leczonych pacjentów, z niemal połową pozostającą przy życiu i 30% bez progresji choroby w grupie pośredniego/niekorzystnego ryzyka.

Według danych z badania IMDC, mediana OS pacjentów leczonych tym schematem wynosiła 47,8, 51,1 i 18,3 miesiąca odpowiednio dla pacjentów z korzystnym, pośrednim i niekorzystnym ryzykiem. Co ciekawe, pacjenci, którzy przeżyli 6 miesięcy, mieli 81% prawdopodobieństwo przeżycia kolejnego roku i 68% prawdopodobieństwo przeżycia dwóch lat. CR zgłaszano u 3-6% pacjentów, w zależności od grupy ryzyka. Według innych danych, mediana OS wynosiła 26,6 miesiąca. W japońskim badaniu mediana czasu trwania terapii skojarzonej wynosiła 7,2 miesiąca, a OS i PFS nie zostały osiągnięte po medianie okresu obserwacji wynoszącej 16 miesięcy. Doshi i wsp. zgłosili medianę PFS wynoszącą 17,1 miesiąca i ORR wynoszący 43,2%.

W badaniu Checkmate 214, AEs jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 93% pacjentów, z poważnymi AEs u 46% i wskaźnikiem przerwania leczenia wynoszącym 22%. Najczęstszymi działaniami toksycznymi były zmęczenie, wysypka/świąd i biegunka. Dane z metaanalizy różnych schematów pierwszej linii leczenia przerzutowego RCC wskazały, że najkorzystniejszy OS był u pacjentów leczonych niwolumabem + kabozantynibem, najwyższy ORR u pacjentów leczonych lenwatynibem + pembrolizumabem, a najniższa toksyczność u pacjentów leczonych kombinacją niwolumab + ipilimumab.

Czy wyniki badań zmieniają codzienną praktykę kliniczną?

Czy zdarzenia niepożądane mogą pozytywnie wpływać na wyniki leczenia? Dane z innych nowotworów sugerują taką możliwość. Washino i wsp. donieśli, że pacjenci z wieloma AEs mieli dłuższe OS i PFS. W badaniu Nukaya, pacjenci z immunologicznymi zdarzeniami niepożądanymi (AEs) mieli przedłużone OS i PFS. Podobnie w badaniu Uedy, OS pacjentów z AEs było większe w grupie NR niż w grupie kontrolnej (23,6 miesiąca; p = 0,004), a PFS było większe w grupie NR niż w grupie kontrolnej (25 miesięcy vs 5 miesięcy; p = 0,0002). Z kolei Ikeda i wsp. zgłosili przedłużone PFS (28,2 miesiąca vs 2,6 miesiąca, p < 0,0001) bez wpływu na OS. Dysfunkcja tarczycy i reakcje skórne okazały się predykcyjne dla PFS. W omawianym badaniu nie zaobserwowano podobnych zależności między występowaniem AE a wynikami leczenia, prawdopodobnie ze względu na małą wielkość próby.

Czy leczenie immunoterapią kombinowaną można skutecznie prowadzić poza ośrodkami akademickimi? Autorzy badania podkreślają, że choć przeprowadzili je na małej próbie z jednego ośrodka, wyniki są obiecujące. “Nasze badanie jest istotne, ponieważ pokazuje, że pacjenci mogą być skutecznie leczeni w przychodni poza ośrodkiem akademickim czy wysokospecjalistycznym. Kluczowymi czynnikami sukcesu są zorganizowany przepływ pracy, przeszkolony personel i współpraca z oddziałem chorób wewnętrznych” – zaznaczają badacze. Jak szczegółowo opisano w innym raporcie, współpraca z lekarzami różnych specjalności jest niezbędna podczas leczenia immunoterapią.

Jakie praktyczne wnioski płyną z badania? Leczenie kombinacją niwolumabu i ipilimumabu w przerzutowym RCC ma akceptowalny profil toksyczności, z odsetkiem poważnych AEs nawet niższym niż w badaniu podstawowym. Większość AEs występuje w pierwszych 3 miesiącach leczenia, co podkreśla konieczność ścisłego monitorowania, szczególnie na początku terapii. Zdarzenia niepożądane G3-G4 mogą być skutecznie leczone sterydami, nawet w warunkach ambulatoryjnych, jako że tylko 2 pacjentów wymagało hospitalizacji w codziennej praktyce. Kluczowym przesłaniem jest możliwość prowadzenia takiego leczenia w przychodni szpitala powiatowego, przy ścisłym monitorowaniu pacjentów i współpracy z innymi oddziałami szpitalnymi.

Wyniki tego badania stanowią wartościowe dane z codziennej praktyki klinicznej, które mogą pomóc lekarzom w optymalizacji decyzji terapeutycznych i lepszym zarządzaniu leczeniem pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Szpitalu Powiatowym w Suchej Beskidzkiej analizowało skuteczność i bezpieczeństwo kombinowanej immunoterapii niwolumabem i ipilimumabem w leczeniu przerzutowego raka nerkowokomórkowego. W grupie 36 pacjentów po medianie obserwacji wynoszącej 11 miesięcy nie osiągnięto mediany całkowitego przeżycia, co świadczy o wysokiej skuteczności terapii. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wyniósł 30,6%, a wskaźnik kontroli choroby 66,7%. Zdarzenia niepożądane wystąpiły u 63,9% pacjentów, głównie w pierwszych trzech miesiącach leczenia, z czego poważne powikłania dotyczyły 13,8% przypadków. Badanie wykazało, że obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego i wątroby znacząco zwiększa ryzyko niepowodzenia leczenia. Kluczowym wnioskiem jest możliwość skutecznego prowadzenia tej terapii w warunkach ambulatoryjnych, przy odpowiedniej organizacji pracy i współpracy międzyoddziałowej, co stanowi istotną informację dla praktyki klinicznej.