Immunoterapia w raku jelita grubego – przełom w onkologii

Czy znasz globalne wyzwania w leczeniu raka jelita grubego?

Rak jelita grubego stanowi trzecią najczęstszą przyczynę zgonów związanych z nowotworami na świecie. W ciągu ostatnich trzydziestu lat zachorowalność na ten nowotwór znacząco wzrosła w wielu krajach, szczególnie w Azji, gdzie odnotowano imponujący wzrost o 85,2% w regionie Azji Wschodniej oraz 40,9% w Azji Południowo-Wschodniej. Prognozy wskazują na dalszy wzrost zachorowalności na poziomie globalnym, z przewidywanym wzrostem o 60% do roku 2030. Rokowanie dla pacjentów z rakiem jelita grubego pozostaje niekorzystne, o czym świadczy zaledwie 14% wskaźnik 5-letniej przeżywalności. Co istotne, zachorowalność i śmiertelność rosną wraz z wiekiem, przy czym aż 93% zgonów związanych z tym nowotworem dotyczy osób powyżej 50. roku życia. Względne wskaźniki przeżycia 5 i 10 lat po diagnozie raka jelita grubego wynoszą odpowiednio 65% i 58%.

Jakie możliwości oferuje immunoterapia?

Do niedawna opcje terapeutyczne dla pacjentów z nieoperacyjnym rakiem jelita grubego były głównie ograniczone do chemioterapii i terapii celowanych. Jednak wyniki badań klinicznych wskazują, że guzy raka jelita grubego charakteryzujące się niestabilnością mikrosatelitarną wysokiego stopnia (MSI-H) oraz deficytem naprawy niesparowanych zasad DNA (dMMR) wykazują podatność na leczenie inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych (ICIs). Guzy MSI-H/dMMR posiadają podwyższony poziom obciążenia mutacyjnego, co prowadzi do generowania neoantygenów, czyniąc je bardziej immunogennymi w porównaniu do guzów z prawidłowym mechanizmem naprawy DNA. W konsekwencji guzy MSI-H/dMMR zawierają zazwyczaj zwiększoną liczbę limfocytów naciekających guz, których funkcja może być wzmocniona przez terapię ICI. Pacjenci z MSI-H/dMMR mCRC zazwyczaj odnoszą mniejsze korzyści ze standardowej chemioterapii w porównaniu do pacjentów z mikrosatelitarnie stabilnym/z prawidłową naprawą niesparowanych zasad mCRC. Jednakże status MSI-H/dMMR służy jako predykcyjny wskaźnik korzystnej odpowiedzi na terapię inhibitorami punktu kontrolnego anty-PD-1.

Interakcja między receptorem PD-1 a jego ligandami, PD-L1 i PD-L2, stanowi mechanizm punktu kontrolnego układu immunologicznego, odpowiedzialny za regulację równowagi między aktywacją limfocytów T, tolerancją immunologiczną i zapobieganiem uszkodzeniom tkanek związanym z układem odpornościowym. Ten szlak jest często wykorzystywany przez nowotwory do uniknięcia nadzoru immunologicznego. Receptor PD-1 występuje na komórkach T, B i naturalnych komórkach zabójczych, a także na aktywowanych monocytach i znacznej części limfocytów naciekających guzy w różnych nowotworach. Gdy PD-L1 (znajdujący się na komórkach różnych linii) lub PD-L2 (obecny na makrofagach i komórkach dendrytycznych) wiąże się z receptorem PD-1, prowadzi to ostatecznie do zahamowania funkcji limfocytów T. Oba ligandy PD-1 mogą być ekspresjonowane konstytutywnie lub indukowane w różnych typach komórek, w tym w komórkach nowotworowych.

Jak działają inhibitory PD-1?

Pembrolizumab (PEM) jest selektywnym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym typu immunoglobuliny G4/κ, zaprojektowanym specyficznie do hamowania interakcji między PD-1 a PD-L1/PD-L2 poprzez bezpośrednie wiązanie się z PD-1. Wcześniejsze badania wykazały, że inhibitory punktów kontrolnych ukierunkowane na PD-1 i białko związane z cytotoksycznymi limfocytami T-4 (CTLA-4), w tym niwolumab (NIV) i ipilimumab (IPI), działają synergistycznie i stymulują odpowiedź immunologiczną przeciwko guzom poprzez odrębne, ale komplementarne mechanizmy. NIV, ludzkie przeciwciało monoklonalne blokujące PD-1, otrzymało przyspieszoną aprobatę amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania samodzielnie lub w połączeniu z ipilimumabem w niskiej dawce u pacjentów z MSI-H lub dMMR przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC). Inne badania również wykazały, że zarówno PEM, jak i NIV, inhibitory ukierunkowane na PD-1, wykazały znaczącą skuteczność przeciwnowotworową u pacjentów z wcześniej leczonym MSI-H/dMMR mCRC.

Poprzez hamowanie szlaku PD-1, inhibitory PD-1 reaktywują limfocyty T, umożliwiając im skuteczniejsze rozpoznawanie i atakowanie komórek nowotworowych. Ta reaktywacja może znacząco poprawić wyniki kliniczne, szczególnie w zakresie przeżycia wolnego od progresji (PFS) i przeżycia ogólnego (OS). W badaniach klinicznych pacjenci z MSI-H/dMMR mCRC leczeni inhibitorami PD-1 wykazywali przedłużone PFS, z opóźnioną progresją choroby w porównaniu do tradycyjnych terapii. Dodatkowo, terapie te często prowadzą do trwałych odpowiedzi, co oznacza, że korzyści mogą utrzymywać się znacznie dłużej, nawet gdy początkowa odpowiedź może wydawać się powolna. Ta trwałość jest szczególnie ważna w przedłużaniu OS, oferując niektórym pacjentom szansę na długotrwałą remisję lub znacznie poprawioną oczekiwaną długość życia.

Jak skutecznie zarządzać działaniami niepożądanymi?

Ze względu na swój odmienny mechanizm działania, ICIs są związane z działaniami niepożądanymi, które różnią się od tych typowo związanych z chemioterapią. Te działania niepożądane związane z układem immunologicznym (irAEs) często dotykają różnych układów, w tym skóry, przewodu pokarmowego, płuc, nerek, gruczołów dokrewnych i wątroby. Obejmują one m.in. zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby i dysfunkcję tarczycy. Te irAEs występują u około 15-20% pacjentów otrzymujących inhibitory PD-1, przy czym ciężkie zdarzenia (stopnia 3-4) występują u około 3-5%. W przeciwieństwie do tego, tradycyjna chemioterapia zwykle powoduje inny zestaw toksyczności, w tym mielosupresję, neuropatię i problemy żołądkowo-jelitowe, takie jak silne nudności i wymioty. Na przykład, neutropenia indukowana chemioterapią, częste i potencjalnie zagrażające życiu działanie niepożądane, może wystąpić u 25-40% pacjentów, często wymagając hospitalizacji lub opóźnień w leczeniu. Neuropatia indukowana chemioterapią, która może być trwała w niektórych przypadkach, dotyka około 30% pacjentów. W przeciwieństwie do tego, choć inhibitory PD-1 niosą ryzyko powikłań autoimmunologicznych, zdarzenia te są zazwyczaj rzadsze, łatwiejsze w zarządzaniu i odwracalne dzięki leczeniu kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi.

Szybkie wykrywanie i odpowiednie zarządzanie tymi działaniami niepożądanymi, które może obejmować stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w razie potrzeby, może poprawić wyniki pacjentów poddawanych terapii inhibitorami punktów kontrolnych. Zrozumienie predyktorów odpowiedzi i oporności na immunoterapię jest kluczowe dla identyfikacji pacjentów, którzy najprawdopodobniej skorzystają z tych leków. PEM, NIV i IPI stanowią nowe opcje terapeutyczne dla pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego, oferując potencjał trwałych odpowiedzi i poprawy wyników przeżycia.

Jak oceniono badania kliniczne?

Aby ocenić skuteczność PEM, NIV i IPI w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego, przeprowadzono systematyczny przegląd i metaanalizę. Badanie zostało zarejestrowane w PROSPERO 24 lutego 2024 roku z numerem rejestracyjnym CRD42024512511. Kryteria włączenia obejmowały badania z udziałem pacjentów w każdym wieku z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego, niezależnie od statusu MSI-H/dMMR, leczonych PEM, NIV i IPI jako monoterapią lub terapią skojarzoną.

Przeprowadzono kompleksowe wyszukiwanie literatury angielskojęzycznej w ośmiu międzynarodowych bazach danych – Scopus, PubMed, Cochrane Library, Sage pub, ProQuest, Science Direct, Research Gate i Epistemonikos. Wyszukiwanie przeprowadzono od początku istnienia baz danych do 1 lutego 2024 roku, używając kombinacji słów kluczowych: “Pembrolizumab” lub “Nivolumab” lub “Ipilimumab” i “rak jelita grubego” i “terapeutyczny”. Zidentyfikowano łącznie 27 974 badania, z których po zastosowaniu filtrów i usunięciu duplikatów, ostatecznie włączono 13 badań spełniających wszystkie kryteria kwalifikacyjne.

Ocenę ryzyka błędu systematycznego przeprowadzono przy użyciu narzędzia Cochrane Collaboration’s Risk of Bias version 2 (RoB v2) dla randomizowanych badań kontrolowanych oraz Risk Of Bias In Non-randomized Studies – of Interventions (ROBINS-I) dla badań nierandomizowanych. Ocena wykazała, że 80% badań randomizowanych miało niskie ryzyko błędu systematycznego, podczas gdy 75% badań nierandomizowanych wykazało niskie ryzyko błędu systematycznego.

Czy wyniki metaanalizy potwierdzają skuteczność terapii?

Wyniki metaanalizy wykazały, że terapia skojarzona NIV+IPI osiągnęła najwyższy wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) wynoszący 0,54 [95% CI 0,45; 0,65], podczas gdy NIV w monoterapii osiągnął ORR 0,36 [95% CI 0,21; 0,60], a PEM 0,33 [95% CI 0,23; 0,49]. Interesujące jest, że skuteczność PEM różniła się znacząco w zależności od dawki – dla dawki 10 mg/kg ORR wynosił 0,19 [95% CI 0,15; 0,24], podczas gdy dla dawki 200 mg był znacznie wyższy i wynosił 0,45 [95% CI 0,38; 0,52].

W zakresie przeżycia ogólnego (OS), kombinacja NIV+IPI osiągnęła najlepszy wynik z efektem 0,84 [95% CI 0,81; 0,88], bez heterogeniczności między badaniami, co wskazuje na wysoką spójność wyników. NIV w monoterapii wykazał OS 0,73 [95% CI 0,62; 0,86], z umiarkowaną heterogenicznością, podczas gdy PEM osiągnął OS 0,45 [95% CI 0,31; 0,66], ale z wysoką heterogenicznością. Analiza dawek NIV wykazała, że grupa 240 mg osiągnęła wyższy OS 0,80 [95% CI 0,71; 0,90] w porównaniu do grupy 3 mg/kg z OS 0,65 [95% CI 0,47; 0,90].

Podobne trendy zaobserwowano w analizie przeżycia wolnego od progresji (PFS). Terapia skojarzona NIV+IPI osiągnęła PFS 0,73 [95% CI 0,68; 0,78] bez heterogeniczności, NIV w monoterapii wykazał PFS 0,54 [95% CI 0,43; 0,68] z niską heterogenicznością, a PEM osiągnął PFS 0,45 [95% CI 0,31; 0,66], ale z wysoką heterogenicznością. Analiza dawek PEM wykazała, że dawka 10 mg/kg osiągnęła PFS 0,19 [95% CI 0,12-0,29], dawka 200 mg PFS 0,61 [95% CI 0,52-0,72], a dawka 300 mg PFS 0,77 [95% CI 0,73-0,82].

W zakresie wskaźnika kontroli choroby (DCR), NIV osiągnął DCR 0,70 [95% CI: 0,64-0,77] bez heterogeniczności, co sugeruje, że wyniki są spójne i wiarygodne. PEM w dawce 10 mg/kg osiągnął DCR 0,73 [95% CI: 0,47-1,12], ale wynik nie był statystycznie istotny. W przeciwieństwie do tego, gdy NIV (3 mg/kg) i PEM (1 mg/kg) były stosowane razem, osiągnięto DCR 0,82 [95% CI: 0,77-0,86], co wskazuje na statystycznie istotną redukcję szans wyniku na korzyść terapii skojarzonej w porównaniu do kontroli.

Jakie korzyści niesie kombinacja immunoterapii?

Immunoterapia stanowi kluczowy element w kontroli nowotworów, a badanie kombinacji immunoterapii z udziałem wielu leków wyłania się jako obiecująca strategia. To kompleksowe podejście strategicznie interweniuje w różne procesy odpowiedzi immunologicznej, obejmując chemioradioterapię, terapię celowaną i interakcje ze szlakami immunologicznymi. Poprzez orkiestrację wieloaspektowej przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej, immunoterapia kombinowana dąży do zmniejszenia ryzyka oporności na leki, co czyni ją wysoce obiecującym kierunkiem badań.

Wśród różnych badanych kombinacji, jednoczesne podawanie anty-PD-1 (NIV) i anty-CTLA-4 (IPI) wykazało znaczącą skuteczność w leczeniu nowotworów. Ta kombinacja wykazała pozytywne wyniki i istotną poprawę u pacjentów z przerzutowym czerniakiem, zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) i mCRC. Hellmann i współpracownicy donieśli o skuteczności NIV+IPI w leczeniu drobnokomórkowego raka płuc (SCLC). U pacjentów z wysokim obciążeniem mutacyjnym guza, odsetek odpowiedzi wynosił 46,2% przy kombinacji NIV+IPI w porównaniu do 21,3% przy monoterapii NIV. Podobnie, dla pacjentów ze średnim i niskim obciążeniem mutacyjnym guza, kombinacja przewyższała monoterapię (odpowiednio 16,0% versus 6,8% i 22,2% versus 4,8%), podkreślając dodatkową korzyść z podwójnej blokady punktów kontrolnych.

Ready i współpracownicy dostarczyli dowodów potwierdzających skuteczność i tolerancję NIV w połączeniu z niską dawką Ipilimumabu jako leczenia pierwszej linii w zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC). ORR był wyższy przy terapii skojarzonej (21,9%) w porównaniu do monoterapii NIV (11,6%), wskazując na jej wyższą skuteczność. Jednak toksyczność była częstsza przy terapii skojarzonej, a zgony związane z leczeniem były nieco wyższe (3 przypadki versus 1 przypadek przy monoterapii).

NIV+IPI wykazał również obiecujące wyniki, szczególnie w zaawansowanym RCC. Analiza przeżycia warunkowego Shao i współpracowników pokazuje, że leczenie NIV+IPI skutkowało znacznym wzrostem jednorocznego PFS w porównaniu do sunitynibu. W szczególności, PFS poprawiło się o 13% po 0,5 roku (wzrost z 70,0% do 83,0%) i o 12% po 0,75 roku (z 71,0% do 83,0%), co jest znacznie wyższe niż 8% poprawa obserwowana w jednorocznym OS (z 72,3% do 80,3%). Te gromadzące się dowody podkreślają potencjalne synergistyczne efekty łączenia leków immunoterapeutycznych, szczególnie anty-PD-1 i anty-CTLA-4, w połączeniu z PEM, otwierając nowe drogi dla rozwoju modalności leczenia nowotworów.

Jakie ryzyko działań niepożądanych należy monitorować?

W zakresie działań niepożądanych, wcześniejsze metaanalizy wskazują na wysoką częstość występowania działań niepożądanych w układzie pokarmowym. Jednak w przeciwieństwie do układu endokrynnego, stosowanie immunoterapii anty-CTLA-4 lub anty-PD-1 ma większy potencjał do wywoływania problemów endokrynologicznych (takich jak niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy i niewydolność nadnerczy) w innych nowotworach. Pracownicy służby zdrowia muszą zachować czujność w monitorowaniu irAEs po połączonych interwencjach terapeutycznych.

Dodatkowo, szczególną uwagę należy zwrócić na żołądkowo-jelitowe i skórne irAEs w kontekście terapii ipilimumabem. Ponadto, lekarze powinni być świadomi potencjalnego występowania irAEs związanych z hiperglikemią, dysfunkcją tarczycy, nieprawidłowościami wątrobowymi i zaburzeniami mięśniowo-szkieletowymi po podaniu NIV i PEM. Jednak ta strategia leczenia jest nadal preferowana w porównaniu do konwencjonalnej chemioterapii, ponieważ ma lepszą skuteczność przy takich samych działaniach niepożądanych.

Czy terapia skojarzona staje się nowym standardem?

Wyniki te podkreślają potencjał terapii immunologicznych, szczególnie kombinacji NIV+IPI, w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego. Jednak istotna heterogeniczność obserwowana w niektórych analizach podkreśla potrzebę dalszych badań w celu potwierdzenia tych wyników. Badanie to stanowi pionierski systematyczny przegląd porównujący krótkoterminowe i długoterminowe efekty terapii anty-CTLA-4 i anty-PD-1 w raku jelita grubego, uznając pewne ograniczenia i potrzebę dalszych badań w celu udoskonalenia i walidacji tych wyników.

W praktyce klinicznej wyniki te sugerują, że terapia skojarzona NIV+IPI może być preferowaną opcją dla pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego, szczególnie tych z MSI-H/dMMR, oferując lepsze wskaźniki odpowiedzi, przeżycia ogólnego oraz kontroli choroby. Monoterapia PEM lub NIV pozostaje również obiecującą alternatywą, z własnymi zaletami i wadami opartymi na analizie tego badania. Kluczowe znaczenie ma jednak monitorowanie potencjalnych działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym, które różnią się od tych typowo związanych z chemioterapią, aby zapewnić optymalną opiekę nad pacjentem.

Podsumowując, badanie kombinacji immunoterapii z udziałem leków anty-PD-1 i anty-CTLA-4 przedstawia obiecującą drogę w leczeniu nowotworów, wykazując znaczącą skuteczność w różnych nowotworach, w tym raku jelita grubego. Jednoczesne stosowanie NIV+IPI, w szczególności, wykazało wyższą skuteczność w zakresie ORR, OS i PFS. Monoterapia PEM również wykazała obiecujące wyniki, podkreślając jej skuteczność w leczeniu raka jelita grubego.

Podsumowanie

Rak jelita grubego pozostaje trzecią najczęstszą przyczyną zgonów nowotworowych na świecie, a prognozy wskazują na dalszy wzrost zachorowalności o 60% do 2030 roku. Immunoterapia z wykorzystaniem inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych otworzyła nowe możliwości terapeutyczne, szczególnie dla pacjentów z guzami charakteryzującymi się niestabilnością mikrosatelitarną wysokiego stopnia oraz deficytem naprawy niesparowanych zasad DNA. Przeprowadzona metaanaliza 13 badań klinicznych wykazała, że terapia skojarzona niwolumabem i ipilimumabem osiąga najlepsze wyniki leczenia, ze wskaźnikiem odpowiedzi obiektywnej 54%, przeżyciem ogólnym 84% i przeżyciem wolnym od progresji 73%. Monoterapia pembrolizumabem również wykazuje obiecujące rezultaty, szczególnie w wyższych dawkach. Kluczowym aspektem stosowania immunoterapii jest właściwe zarządzanie działaniami niepożądanymi związanymi z układem immunologicznym, które dotyczą około 15-20% pacjentów i różnią się od typowych powikłań chemioterapii. Działania te obejmują głównie zapalenie płuc, jelita grubego, wątroby oraz dysfunkcję tarczycy, ale są zazwyczaj odwracalne przy odpowiednim leczeniu kortykosteroidami. Kombinacja inhibitorów anty-PD-1 i anty-CTLA-4 działa synergistycznie, reaktywując limfocyty T i umożliwiając im skuteczniejsze rozpoznawanie oraz atakowanie komórek nowotworowych, co prowadzi do trwałych odpowiedzi terapeutycznych. Wyniki badań sugerują, że terapia skojarzona niwolumabem i ipilimumabem może stać się preferowaną opcją dla pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego, oferując lepsze wskaźniki odpowiedzi i przeżycia w porównaniu do tradycyjnej chemioterapii, przy jednocześnie akceptowalnym profilu bezpieczeństwa i możliwości skutecznego zarządzania działaniami niepożądanymi.