Immunoterapia nie poprawia wyników leczenia glioblastomy – wyniki badania klinicznego

Czy immunoterapia może zmienić standard leczenia glioblastomy?

Badanie nad ipilimumabem w leczeniu glioblastomy nie przyniosło przełomu terapeutycznego. W randomizowanym badaniu klinicznym fazy II naukowcy ocenili skuteczność dodania inhibitora punktu kontrolnego CTLA-4 do standardowej terapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glioblastoma multiforme. Glioblastoma jest najczęstszym złośliwym nowotworem pierwotnym mózgu, z medianą przeżycia wynoszącą zaledwie 6-10 miesięcy w rzeczywistych kohortach pacjentów oraz 14,6-21,2 miesięcy w badaniach klinicznych przy zastosowaniu standardowej terapii. Obecny standard leczenia obejmuje resekcję chirurgiczną, radioterapię z jednoczesną chemioterapią temozolomidem (60 Gy w 30 frakcjach podawanych przez 6 tygodni wraz z codziennym jednoczesnym temozolomidem 75 mg/m²), a następnie terapię adjuwantową temozolomidem (150-200 mg/m²) przez 6 cykli. Ten standard został zatwierdzony w 2005 roku po wykazaniu korzyści w zakresie mediany przeżycia o 2,5 miesiąca w porównaniu do samej radioterapii.

Pacjenci z całkowitą resekcją guza mają lepsze przeżycie niż ci z resekcją subtotalną, co wykazano w metaanalizach retrospektywnych badań kohortowych. Dodatkowo, pacjenci z epigenetycznym wyciszeniem enzymu naprawy DNA MGMT poprzez metylację regionu promotora mają zarówno lepsze przeżycie, jak i lepszą odpowiedź na temozolomid, co ustalono zarówno w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych, jak i w retrospektywnych kohortach rzeczywistych.

Glioblastomy wywołują dysregulację układu odpornościowego. Ośrodkowy układ nerwowy, choć tradycyjnie uważany za uprzywilejowany immunologicznie, jest obecnie uznawany za w pełni wchodzący w interakcje z wrodzonym i adaptacyjnym układem odpornościowym, choć w ściśle regulowany sposób. Amplituda i jakość odpowiedzi limfocytów T przeciwko antygenowi są regulowane przez równowagę sygnałów hamujących i stymulujących, zwanych punktami kontrolnymi układu odpornościowego. Glejaki wykorzystują te punkty kontrolne, wyrażając negatywne regulatory immunologiczne, aby uciec przed nadzorem immunologicznym.

Immunoterapia, która zrewolucjonizowała leczenie wielu nowotworów, budziła nadzieje również w kontekście glioblastomy. Ipilimumab – w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi 4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4) – wykazywał obiecujące wyniki w modelach przedklinicznych oraz w leczeniu przerzutów do mózgu u pacjentów z czerniakiem. Blokada CTLA-4 przedłużała przeżycie w przedklinicznych modelach glioblastomy, co stanowiło racjonalne uzasadnienie dla przeprowadzenia badania klinicznego.

Czy kryteria rekrutacji gwarantują wiarygodność wyników?

W omawianym badaniu 119 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ipilimumab z temozolomidem (79 pacjentów) lub samego temozolomidu (40 pacjentów). Pacjenci kwalifikowali się do badania, jeśli byli w wieku 18-70 lat, mieli stan sprawności ECOG 0-1, nowo zdiagnozowane histologicznie potwierdzone glioblastoma, przeszli resekcję chirurgiczną obejmującą >20% guza oraz ukończyli standardową radioterapię z jednoczesnym temozolomidem. Kryteria wykluczenia obejmowały wtórne lub wieloogniskowe glioblastoma, wcześniejsze leczenie glioblastomy, przyjmowanie >3 mg deksametazonu dziennie, chorobę przerzutową lub oponową, oraz klinicznie istotną, aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną.

Rekrutacja pacjentów została wstrzymana podczas pierwszych 2 fal pandemii COVID-19 (marzec-lipiec 2020, wrzesień-październik 2020), co spowodowało wydłużenie okresu rekrutacji. Ze względu na pandemię zaobserwowano szereg odstępstw od protokołu (na przykład konsultacje telefoniczne zamiast osobistych), jednak grupa zarządzająca badaniem ustaliła, że nie miały one wpływu na jakość danych ani wyniki badania.

Głównym celem badania była ocena, czy dodanie ipilimumabu do obecnego standardu opieki poprawi przeżycie u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glioblastoma. Cele drugorzędowe obejmowały ocenę bezpieczeństwa i tolerancji ipilimumabu z temozolomidem, przeżycie wolne od progresji (PFS) oraz długoterminowe wyniki przeżycia. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi były PFS po 18 miesiącach, przeżycie całkowite po 3 latach oraz toksyczność stopnia 3 lub wyższego według CTCAE v4.03.

Ipilimumab w dawce 3 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki był podawany dożylnie przez 90 minut, przy czym pierwsza dawka była podawana w ciągu 14 dni od zakończenia radioterapii i w ciągu 5 dni od randomizacji. Doustny temozolomid 150-200 mg/m² był podawany codziennie przez 5 dni w 28-dniowym cyklu przez 6 cykli zgodnie ze standardem opieki, rozpoczynając około 4 tygodnie po zakończeniu chemoradioterapii. Pacjenci uczestniczyli w wizytach badawczych przez 52 tygodnie po randomizacji. Ocena guza była przeprowadzana za pomocą MRI ze wzmocnieniem kontrastowym wykonywanym co 12 tygodni lub zgodnie z lokalnym standardem opieki.

“Naszym celem było zbadanie, czy dodanie ipilimumabu do standardowej terapii poprawi przeżycie u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glioblastoma” – wskazują autorzy badania.

Czy dodatek ipilimumabu poprawia przeżycie w glioblastomie?

Wyniki badania nie wykazały jednak korzyści z dodania ipilimumabu. Mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 23,0 miesiące (60% CI 17,3-26,4) w grupie samego temozolomidu w porównaniu do 18,2 miesiąca (16,0-23,9) w grupie ipilimumabu (skorygowany HR 1,09, 60% CI 0,86-1,38, jednostronna wartość P = 0,62). Podobnie, przeżycie wolne od progresji (PFS) wyniosło 12,5 miesiąca w grupie samego temozolomidu wobec 10,8 miesiąca w grupie ipilimumabu (skorygowany HR 1,34, 1,06-1,68, jednostronna wartość P = 0,86). Czy te wyniki ostatecznie przekreślają rolę immunoterapii w leczeniu glioblastomy? Niekoniecznie, ale stanowią kolejne rozczarowanie w serii badań nad inhibitorami punktów kontrolnych w tym wskazaniu.

Charakterystyka wyjściowa była generalnie dobrze zbalansowana, choć zaobserwowano różnicę w wieku między grupami randomizowanymi, z młodszą medianą wieku w grupie samego temozolomidu (49 lat vs 57 lat). Młodszy wiek jest uznanym pozytywnym markerem prognostycznym, co należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników badania. Jednakże badacze uważają, że jest mało prawdopodobne, aby zmieniło to główne wnioski z badania.

Warto zauważyć, że zarówno metylacja promotora MGMT (HR 0,26, P < 0,001 dla OS), jak i całkowita resekcja guza (HR 0,40, P = 0,001 dla OS) były istotnie związane z dłuższym przeżyciem, co potwierdza znane już wcześniej czynniki prognostyczne. Jak podkreślają badacze: “Zidentyfikowanie wiarygodnych biomarkerów przewidujących odpowiedź pozostaje kluczowym wyzwaniem. Brak analiz biomarkerów guza i genomu, które mogłyby zidentyfikować podgrupę pacjentów odnoszących korzyści, był istotnym i godnym ubolewania ograniczeniem naszego badania.”

Czy kombinacja ipilimumabu z temozolomidem zwiększa ryzyko działań niepożądanych?

Pod względem bezpieczeństwa, zdarzenia niepożądane zgłoszono u 94% uczestników. Mediana liczby zdarzeń niepożądanych na uczestnika wyniosła 6,5 w ramieniu temozolomidu vs 10,0 w ramieniu ipilimumabu. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były zmęczenie (33% vs 70%), ból głowy (33% vs 46%) i nudności (28% vs 39%) odpowiednio w grupie samego temozolomidu i ipilimumabu z temozolomidem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w liczbie pacjentów, którzy doświadczyli zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub wyższego według CTCAE (43% vs 53%, P = 0,27).

Częste (≥5% uczestników) zdarzenia niepożądane stopnia 3 lub wyższego obejmowały limfopenię (8%), wymioty (8%), stan splątania (5%), osłabienie mięśni (5%), zatorowość płucną (5%) i trombocytopenię (5%) w grupie samego temozolomidu; oraz drgawki (9%), trombocytopenię (8%), biegunkę (6%), autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego (5%) i wysypkę (5%) w grupie ipilimumabu i temozolomidu.

Czy wyniki badań klinicznych otwierają nowe perspektywy terapeutyczne?

Wyniki badania Ipi-Glio wpisują się w rosnącą listę badań klinicznych, które nie wykazały korzyści z immunoterapii w glioblastomie. CheckMate 498 nie wykazało korzyści z adjuwantowego niwolumabu z radioterapią w porównaniu do chemioterapii temozolomidem, a CheckMate 548 nie wykazało korzyści z dodania niwolumabu do standardowej terapii w dwóch badaniach fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glioblastoma. Podobnie, niedawno przedstawione dane z badania BN007 fazy II/III dotyczącego ipilimumabu i niwolumabu w porównaniu do temozolomidu nie wykazały korzyści w zakresie PFS. W otoczeniu nawrotu, CheckMate 143 nie wykazało korzyści z niwolumabu w porównaniu do bewacyzumabu.

Czy istnieje szansa na poprawę tych wyników? Badacze sugerują, że być może kluczem będzie lepsze zrozumienie biomarkerów odpowiedzi na immunoterapię. “Doniesienia o pacjentach z odpowiedzią radiologiczną sugerują, że niektórzy pacjenci z glioblastomą odnoszą korzyści z inhibitorów punktów kontrolnych. Nadzieja pozostaje, że układ odpornościowy może zostać wykorzystany poprzez celowanie w nowe punkty kontrolne, takie jak IDO-1 lub TIM-3, z alternatywnymi strategiami, takimi jak terapie komórkowe, wirusy onkolityczne lub szczepionki, lub z podejściem kombinowanym” – piszą autorzy badania.

Co ważne, badanie pokazało również, jak istotne jest włączanie ramion standardowej terapii do badań fazy II, co pozwala na wcześniejsze zakończenie rozwoju nieskutecznego schematu leczenia. Od czasu zatwierdzenia temozolomidu w leczeniu glioblastomy w 2005 roku, żaden systemowy lek przeciwnowotworowy nie wykazał korzyści w zakresie przeżycia w badaniu fazy III. Większość badań fazy III albo opierała się na obiecujących danych z badań fazy II w porównaniu do historycznych grup kontrolnych, nie wykazała wyraźnych korzyści w porównaniu do standardowej terapii, albo całkowicie pominęła ocenę w badaniach fazy II.

Przeżycie w tym badaniu było dłuższe niż obserwowane w historycznych grupach kontrolnych i niedawnych badaniach, z medianą OS ponad 26 miesięcy w ramieniu standardowej terapii. Podkreśla to znaczenie włączania ramion standardowej opieki do badań fazy II i pozwala na wcześniejsze zakończenie rozwoju nieskutecznego schematu.

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej można wyciągnąć z tego badania?

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej płyną z tego badania? Przede wszystkim potwierdzenie, że obecnie standardowa terapia pozostaje najlepszą opcją dla pacjentów z glioblastomą. Po drugie, potrzeba lepszej stratyfikacji pacjentów i identyfikacji biomarkerów, które mogłyby wskazać, którzy pacjenci mogliby odnieść korzyść z immunoterapii. Wreszcie, konieczność poszukiwania nowych podejść terapeutycznych, które mogłyby przełamać barierę krwi-mózg i skutecznie modulować mikrośrodowisko guza.

Warto zadać sobie pytanie: czy niepowodzenia immunoterapii w glioblastomie wynikają z unikalnych właściwości tego nowotworu, czy może z nieodpowiedniego doboru pacjentów do leczenia? Czy istnieją specyficzne cechy molekularne, które mogłyby przewidzieć odpowiedź na inhibitory punktów kontrolnych? Odpowiedzi na te pytania będą kluczowe dla przyszłych badań nad immunoterapią w glioblastomie.

Podsumowując, badanie Ipi-Glio nie wykazało korzyści z dodania ipilimumabu do temozolomidu u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glioblastoma po chemioradioterapii. Wyniki te podkreślają trudności w leczeniu tego agresywnego nowotworu mózgu i potrzebę dalszych badań nad nowymi strategiami terapeutycznymi.

Podsumowanie

Badanie kliniczne fazy II oceniające skuteczność ipilimumabu w połączeniu ze standardową terapią u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glioblastoma multiforme nie przyniosło przełomu terapeutycznego. W randomizowanym badaniu obejmującym 119 pacjentów nie wykazano korzyści z dodania ipilimumabu do standardowego leczenia temozolomidem. Mediana przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej samo standardowe leczenie wyniosła 23 miesiące, podczas gdy w grupie z ipilimumabem 18,2 miesiąca. Badanie potwierdziło znaczenie znanych czynników prognostycznych, takich jak metylacja promotora MGMT i całkowita resekcja guza. Profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej był akceptowalny, choć obserwowano więcej działań niepożądanych w grupie otrzymującej ipilimumab. Wyniki te dołączają do serii badań, które nie wykazały skuteczności immunoterapii w leczeniu glioblastomy, podkreślając potrzebę lepszego zrozumienia biomarkerów odpowiedzi i poszukiwania nowych strategii terapeutycznych.