Immunoterapia w czerniaku – porównanie profili bezpieczeństwa NIVO-IPI i NIVO-RELA

Czy immunoterapia rewolucjonizuje leczenie czerniaka?

Melanoma to złośliwy nowotwór wywodzący się z melanocytów. Leczenie zaawansowanego czerniaka jest złożone, a systemowe terapie lekowe są zalecane jako uzupełnienie chirurgii u pacjentów z resekcyjnymi przerzutami lokoregionalnymi oraz stanowią główną metodę leczenia w zaawansowanym czerniaku. Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICIs), klasa leków immunoterapeutycznych, znacząco poprawiły wyniki leczenia różnych nowotworów złośliwych, w tym zaawansowanego czerniaka. ICIs są kategoryzowane na podstawie ich celów molekularnych, w tym inhibitory białka programowanej śmierci komórki 1 (PD-1), inhibitory ligandu programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1), inhibitory białka 4 związanego z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) oraz inhibitory genu 3 aktywacji limfocytów (LAG-3).

Ipilimumab, inhibitor CTLA-4, był pierwszym lekiem związanym z korzyścią w zakresie przeżycia w zaawansowanym czerniaku, chociaż nie jest już uważany za monoterapię pierwszego rzutu. Inhibitory PD-1, takie jak pembrolizumab i niwolumab, również otrzymały zatwierdzenie amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia czerniaka w ostatnich latach. Aby zwiększyć skuteczność inhibitorów CTLA-4 i PD-1, FDA zatwierdziła w 2015 roku kombinację niwolumabu z ipilimumabem (NIVO-IPI), która wykazała większą skuteczność niż ipilimumab. Jednakże korzyść ta wiąże się z częstością występowania działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym (irAEs) stopnia 3-4 wynoszącą około 60%. W 2022 roku FDA zatwierdziła nową kombinację ICIs, niwolumab/relatlimab (NIVO-RELA). Relatlimab jest pierwszym w swojej klasie inhibitorem LAG-3, który jest cząsteczką powierzchniową hamującą proliferację limfocytów T. Badanie RELATIVITY-047 wykazało przewagę NIVO-RELA w zakresie przeżycia wolnego od progresji (PFS) w porównaniu do monoterapii niwolumabem, przy mniejszej liczbie irAEs stopnia 3-4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zaleciło NIVO-RELA i NIVO-IPI jako preferowane opcje terapii systemowej pierwszego rzutu kategorii 1 dla nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka.

Jakie metody wykorzystano do analizy farmakovigilancji?

Opublikowane dane dotyczące zdarzeń niepożądanych (AEs) związanych z tymi dwoma schematami leczenia pochodzą głównie z badań klinicznych. Możliwe, że pełne profile AEs nie są dokładnie reprezentowane ze względu na ścisłe kryteria włączenia do badań, stosunkowo małe wielkości próby i ograniczony czas obserwacji. Nie przeprowadzono badań farmakovigilancji na podstawie spontanicznych zgłoszeń, które porównywałyby różnice w profilach AEs między NIVO-RELA a NIVO-IPI w zaawansowanym czerniaku. Dlatego celem tego badania było zbadanie różnic w ryzyku AEs związanych z dwoma schematami leczenia przy użyciu bazy danych FAERS, aby dostarczyć kluczowych informacji dla poprawy zapobiegania i zarządzania AEs w leczeniu zaawansowanego czerniaka. Dodatkowo przeanalizowano medianę czasu wystąpienia AEs w różnych grupach.

W badaniu przeprowadzono retrospektywną analizę farmakovigilancji z wykorzystaniem danych z bazy FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Baza ta składa się z siedmiu tabel danych: informacji demograficznych i administracyjnych (DEMO), informacji o lekach (DRUG), preferowanych terminów Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (PTs) kodowanych dla zdarzeń niepożądanych (REAC), wyników pacjentów (OUTC), źródeł raportów (RPSR), dat rozpoczęcia i zakończenia terapii dla zgłaszanych leków (THER) oraz wskazań do stosowania (INDI). W FAERS zdarzenia niepożądane są kodowane przy użyciu PTs zgodnie z MedDRA w wersji 26.1, a wszystkie raporty AE były identyfikowane na poziomie klasy układów i narządów (SOC) oraz preferowanego terminu (PT). Ze względu na dowolne umieszczanie leków w bazie danych FAERS, MICROMEDEX został użyty jako źródło referencyjne, a zastosowano wszystkie nazwy generyczne, nazwy markowe i kody badawcze.

Pobrano dane FAERS od czwartego kwartału (Q4) 2015 do Q4 2024 za pośrednictwem strony internetowej FAERS Quarterly Data Extract Files, po zatwierdzeniu przez FDA kombinacji NIVO-IPI do leczenia czerniaka 30 września 2015 roku. Dane przetwarzano anonimowo, eliminując potrzebę przeglądu etycznego. Przeprowadzono czyszczenie danych w trzech krokach przed analizą. Po pierwsze, wykluczono duplikaty i wielokrotne przypadki przy użyciu wcześniej ustalonej metody. Po drugie, przeanalizowano zdarzenia związane z lekami związane z kombinacją niwolumabu i ipilimumabu lub kombinacją niwolumabu i relatlimabu, uwzględniając tylko te raporty AE, w których jeden lek został zidentyfikowany jako główny podejrzany (PS). Na koniec wyodrębniono wszystkie AEs wskazane dla “czerniaka”. Wszystkie procedury ekstrakcji i kodowania danych zostały niezależnie zweryfikowane przez dwóch farmaceutów klinicznych w celu zminimalizowania błędów.

Zastosowano analizę dysproporcjonalności do oceny potencjalnego związku między lekami a AEs poprzez obliczenie współczynnika szans raportowania (ROR) i składnika informacyjnego (IC), które są specyficznymi wskaźnikami używanymi do wykrywania możliwych powiązań między lekami a AEs. Obliczenia dla ROR i IC opierały się na tabeli kontyngencji 2 × 2. Zastosowano statystyczne kurczenie (parametr kurczenia = 0,5) w celu zmniejszenia fałszywie dodatnich sygnałów podczas obliczania ROR lub IC. Sygnał uznano za istotny, jeśli dolne granice 95% przedziałów ufności ROR (ROR₀₂₅) lub IC (IC₀₂₅) przekraczały zdefiniowane wcześniej progi (odpowiednio 1 i 0) w co najmniej trzech rekordach. Czas do wystąpienia (TTO) AEs równa się dacie wystąpienia minus data rozpoczęcia terapii. Mediana i zakresy międzykwartylowe (IQR) zostały określone do reprezentowania czasu do wystąpienia (TTO). Użyto testu Kruskala-Wallisa do porównania TTO między różnymi grupami. Wszystkie analizy statystyczne i reprezentacje graficzne przeprowadzono przy użyciu R Studio.

Jakie są charakterystyki zgłoszeń i trendy w raportowaniu AEs?

Od 2015 Q4 do 2024 Q4 wyodrębniono 19 348 490 przypadków AE z bazy danych FAERS. Po oczyszczeniu danych do analizy wyodrębniono 7482 rekordów NIVO-IPI i 185 rekordów NIVO-RELA. Charakterystyka wyjściowa pacjentów (przypadków) została przedstawiona w Tabeli 1. Wykluczając brakujące wyniki, większość pacjentów stanowili mężczyźni, odpowiednio 54,53% i 54,59% w grupach NIVO-IPI i NIVO-RELA. Jeśli chodzi o wiek, większość pacjentów w grupie NIVO-IPI była w wieku poniżej 65 lat (44,56% < 65 vs. 33,07% ≥ 65), podczas gdy grupa NIVO-RELA wykazywała odwrotną tendencję (28,65% < 65 vs. 49,19% ≥ 65). Pacjenci o masie ciała między 50 a 100 kg stanowili wyższy odsetek w dostępnych danych (26,90% dla NIVO-IPI i 41,08% dla NIVO-RELA). Personel medyczny zgłosił większość przypadków w obu grupach, odpowiednio 85,91% i 74,05% w grupach NIVO-IPI i NIVO-RELA. Ponad połowa przypadków w grupie NIVO-IPI została zgłoszona przez USA i Japonię, podczas gdy 64,86% AEs w grupie NIVO-RELA zostało zgłoszonych przez USA. Śmiertelność z powodu AEs wynosiła 18,59% w grupie NIVO-IPI, nieco wyższa niż w grupie NIVO-RELA (13,51%).

W przeciwieństwie do tego, zgłaszany odsetek dla NIVO-IPI wzrastał rocznie od 2015 do 2019 roku (od 1,46 do 14,74%) i zaczął spadać od 2020 do 2024 roku. Wskaźniki śmiertelności były wyższe w przypadku NIVO-IPI (18,59% vs 13,51%).

Czy analiza dysproporcjonalności odsłania różnice w profilu bezpieczeństwa?

W analizie 23 SOCs dla NIVO-IPI i 18 dla NIVO-RELA wykazało liczbę większą niż trzy. Analiza dysproporcjonalności wskazała, że AEs związane z NIVO-IPI były nadreprezentowane w sześciu SOCs: zaburzenia żołądkowo-jelitowe (n = 3574, ROR = 1,39, 95% CI 1,34–1,45, IC = 0,33, IC₀₂₅ = 0,28), zaburzenia endokrynologiczne (n = 1635, ROR = 3,10, 95% CI 2,90–3,30, IC = 1,12, IC₀₂₅ = 1,03), zaburzenia wątrobowo-żółciowe (n = 1454, ROR = 2,32, 95% CI 2,18–2,48, IC = 0,87, IC₀₂₅ = 0,78), zaburzenia metabolizmu i odżywiania (n = 1207, ROR = 1,44, 95% CI 1,35–1,54, IC = 0,40, IC₀₂₅ = 0,30), zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (n = 1140, ROR = 1,18, 95% CI 1,11–1,27, IC = 0,19, IC₀₂₅ = 0,09) oraz zaburzenia sercowe (n = 666, ROR = 1,17, 95% CI 1,07–1,27, IC = 0,17, IC₀₂₅ = 0,05). Dla NIVO-RELA wykryto istotne sygnały AE w dwóch SOCs: zaburzenia naczyniowe (n = 13, ROR = 2,04, 95% CI 1,12–3,73, IC = 1,00, IC₀₂₅ = 0,15) i zaburzenia sercowe (n = 28, ROR = 2,84, 95% CI 1,82–4,42, IC = 1,44, IC₀₂₅ = 0,80).

Ponad 80% powiązanych AEs w obu grupach wystąpiło w ciągu pierwszych trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia ICI. Mediana TTO dla wszystkich AEs wynosiła 42 dni (zakres: 18–91 dni) w grupie NIVO-IPI i 57 dni (zakres: 18–89 dni) w grupie NIVO-RELA. Różne strategie kombinacji nie wpływają znacząco na medianę czasu wystąpienia całkowitych AEs (p = 0,66).

Czy profile bezpieczeństwa różnią się między terapiami?

Według naszej wiedzy, to badanie jest pierwszą analizą farmakovigilancji porównującą profile bezpieczeństwa niwolumabu plus ipilimumab (NIVO-IPI) z niwolumabem plus relatlimabem (NIVO-RELA) w zaawansowanym czerniaku, wykorzystującą dane z bazy FAERS. Badanie to podkreśla odrębne profile bezpieczeństwa zarówno na poziomie SOC, jak i PT między NIVO-IPI a NIVO-RELA w dużych próbkach, oferując kluczowe spostrzeżenia dla obecnych praktyk klinicznych w leczeniu zaawansowanego czerniaka. Kluczowe ustalenia obejmują: (1) W porównaniu z NIVO-IPI, NIVO-RELA wykazało niższą częstość występowania AEs, z niższymi wartościami IC₀₂₅ lub ROR₀₂₅ dla większości SOCs i PTs. (2) Pacjenci stosujący NIVO-RELA wymagają czujnego monitorowania pod kątem powikłań sercowych i naczyniowych, takich jak zapalenie mięśnia sercowego i nadciśnienie, podczas gdy NIVO-IPI wymaga uwagi na powikłania wątrobowe, żołądkowo-jelitowe, oddechowe, endokrynologiczne i metaboliczne. Nie było istotnej różnicy w czasie do wystąpienia AEs między dwiema grupami leczenia.

Zaobserwowaliśmy różnice płciowe w spontanicznych raportach, przy czym raporty mężczyzn były 1,48 razy (4080/2751) i 1,44 razy (101/70) wyższe niż kobiet odpowiednio w grupach NIVO-IPI i NIVO-RELA. Wcześniejsze badania wskazują, że mężczyźni mają wyższą zachorowalność na czerniaka skóry, szczególnie w starszych grupach wiekowych. Dodatkowo zauważono różnice wiekowe, z wyższym odsetkiem pacjentów poniżej 65 roku życia w grupie NIVO-IPI i większą liczbą pacjentów powyżej 65 roku życia w grupie NIVO-RELA. Wcześniejsze badania wykazały spójne profile bezpieczeństwa w różnych grupach wiekowych dla obu schematów leczenia. Nasze ustalenia dotyczące różnic wiekowych mogą wymagać dalszego potwierdzenia przez dodatkowe dane lub badania prospektywne. Ponadto, w odniesieniu do całkowitych wyników AE, terapia NIVO-IPI wykazała wyższą śmiertelność (18,59%), potencjalnie z powodu szerszego profilu aktywacji immunologicznej, co wymaga starannego zarządzania toksycznością. Należy rozważyć alternatywne wyjaśnienia, takie jak ciężkość przypadku, błąd raportowania lub warunki leczenia, obok potencjalnego wkładu szerszej aktywacji immunologicznej. Zwiększony wskaźnik śmiertelności obserwowany przy NIVO-IPI (18,59% w porównaniu do 13,51%) wymaga ostrożnej interpretacji.

Jakie unikalne wyzwania niosą poszczególne schematy leczenia?

Dane z badań RELATIVITY-047 i CheckMate 067 wskazały, że NIVO-RELA było związane z mniejszą liczbą zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub 4 (23% w porównaniu do 61% dla NIVO-IPI), szczególnie w kategoriach endokrynologicznych, wątrobowych, nerkowych i skórnych. Metaanaliza sieciowa również sugerowała, że NIVO-RELA może być bezpieczniejsze niż NIVO-IPI, z ryzykiem względnym dla zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem stopnia ≥ 3 wynoszącym 0,71 (95% CI 0,30–1,67). Nasze badanie również wskazało, że NIVO-RELA miało niższe ryzyko AEs w większości SOCs, w tym endokrynologicznych, wątrobowych, żołądkowo-jelitowych, metabolicznych i oddechowych. NIVO-IPI wykazało unikalne potencjalnie dodatnie sygnały w PT, takich jak zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i grubego związane z układem immunologicznym, zapalenie przysadki, niedoczynność tarczycy, zapalenie wątroby, zapalenie płuc, cukrzyca typu 1 i kwasica ketonowa w cukrzycy.

Raporty AEs związanych z NIVO-RELA były mniej liczne niż NIVO-IPI, głównie ze względu na późniejszy czas zatwierdzenia klinicznego. Analiza dysproporcjonalności wykazała, że NIVO-RELA miało niższe ryzyko występowania AE w porównaniu do NIVO-IPI. Badanie podwójnie zaślepione, randomizowane zidentyfikowało niedoczynność tarczycy lub zapalenie tarczycy, wysypkę oraz biegunkę lub zapalenie jelita grubego jako najczęstsze irAEs w grupie NIVO-RELA. Nasze badanie wykazało, że NIVO-RELA miało wyższe ryzyko AE w zakresie zaburzeń naczyniowych i sercowych, szczególnie zapalenia mięśnia sercowego i nadciśnienia, oraz unikalne potencjalne PT, takie jak zwiększenie troponiny, miastenia gravis, ból w klatce piersiowej i wysięk opłucnowy. Pacjenci, u których rozwija się miastenia gravis podczas leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI), są narażeni na wyższe ryzyko przełomu miastenicznego i zapalenia mięśni. Zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie mięśni są częstymi przyczynami zgonów związanych z leczeniem. Hussein i wsp. zgłosili zapalenie mięśnia sercowego u 1,7% pacjentów NIVO-RELA i 0,6% pacjentów stosujących niwolumab, z podwyższeniem troponiny (12%) częstszym niż zapalenie mięśnia sercowego w grupie NIVO-RELA. Powikłania takie jak zapalenie mięśni lub miastenia gravis mogą również wiązać się z zapaleniem mięśnia sercowego. Dlatego, gdy wybiera się NIVO-RELA, kluczowe jest monitorowanie poziomów kinazy kreatynowej i troponiny w surowicy; ich podwyższenie powinno budzić podejrzenie zapalenia mięśni i/lub zapalenia mięśnia sercowego. Ważne jest, aby zauważyć, że niektóre zdarzenia sercowe mogą być wieloczynnikowe, takie jak te związane z zespołami paraneoplastycznymi i chorobami współistniejącymi, i nie mogą być definitywnie przypisane terapii ICI bez klinicznego orzeczenia. Nie znaleźliśmy wyższego ryzyka AE niedoczynności tarczycy, zapalenia tarczycy, wysypki, biegunki i zapalenia jelita grubego w NIVO-RELA w porównaniu do NIVO-IPI, prawdopodobnie z powodu niewystarczających danych w grupie NIVO-RELA. Oba schematy powodują działania niepożądane związane z układem immunologicznym (irAEs), ale ich konsekwencje kliniczne różnią się. Przejściowe toksyczności, takie jak niedoczynność tarczycy i zapalenie jelita grubego, ogólnie pozwalają na pełny powrót do funkcji przy odpowiednim zarządzaniu. W przeciwieństwie do tego, nieodwracalne uszkodzenia narządów, w tym zapalenie mięśnia sercowego i neuropatie, stanowią ryzyko trwałej niepełnosprawności przez całe życie. Sygnały sercowe wykryte przy NIVO-RELA wymagają starannego monitorowania, ponieważ chorobowość sercowo-naczyniowa może nieproporcjonalnie wpływać na przeżycie pacjentów, którzy w innym przypadku odpowiadają na leczenie. Dlatego oceny stosunku korzyści do ryzyka muszą uwzględniać odwracalność toksyczności obok trwałości skuteczności leczenia.

Czy czas wystąpienia AEs wpływa na strategię leczenia?

Analiza czasu do wystąpienia (TTO) wskazała, że większość AEs wystąpiła w ciągu trzech miesięcy po rozpoczęciu terapii kombinowanej ICI. Badania pokazują, że większość AEs związanych z ICI występuje 2,2 do 14,8 tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nasze badanie wykazało, że TTO irAEs wszystkich stopni w grupie NIVO-IPI wynosił sześć tygodni, co jest zgodne z naszymi ustaleniami (mediana TTO = 42 dni). Chociaż mediana TTO dla NIVO-RELA była dłuższa niż NIVO-IPI (57 vs 42 dni), nie zaobserwowano istotnej różnicy między dwiema grupami.

Należy również wziąć pod uwagę różnice w klinicznym zastosowaniu dwóch schematów leczenia. NIVO-IPI jest podawany tylko podczas fazy indukcji trwającej 63 dni, a większość pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu toksyczności, ale osiągnęli odpowiedź guza, utrzymała ją przez 10 lat. Z kolei NIVO-RELA jest stosowany przez 24 miesiące, jednak długoterminowe dane dotyczące utrzymania odpowiedzi pozostają niedostępne. Dłuższy okres obserwacji jest konieczny do oceny utrzymywania się aktywności klinicznej.

Jakie ograniczenia i perspektywy wynikają z badań farmakovigilancji?

Pomimo cennych spostrzeżeń, nasze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, baza danych FAERS podlega nieodłącznym błędom ze względu na spontaniczne i niekompletne raportowanie, czego przykładem jest 86% brakujących danych dotyczących płci w grupie AI. Po drugie, znacznie niższa liczba raportów dla NIVO-RELA zmniejsza moc statystyczną wykrywania sygnałów, szczególnie dla rzadkich zdarzeń (częstość < 1%). Dlatego sygnały dla NIVO-RELA powinny być interpretowane z ostrożnością. Przyszłe aktualizacje z rozszerzonym zbieraniem danych są potrzebne do potwierdzenia tych wstępnych ustaleń. Po trzecie, brak szczegółów klinicznych, takich jak wcześniejsze leczenie, choroby współistniejące i obciążenie chorobą, ogranicza wnioskowanie przyczynowe. Na przykład, wyższy odsetek pacjentów w podeszłym wieku w grupie NIVO-RELA (49,2% ≥ 65 lat w porównaniu do 33,1% dla NIVO-IPI) może wzmacniać wykrywanie sygnałów sercowych ze względu na związane z wiekiem ryzyko sercowo-naczyniowe. Dodatkowo, różna wcześniejsza ekspozycja na inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego, takie jak czynniki anty-CTLA-4, może wpływać na profile toksyczności, a błąd wskazania może wystąpić, jeśli NIVO-RELA jest preferencyjnie stosowany u pacjentów z wyższym obciążeniem chorobą. Te niemierzone czynniki zakłócające ograniczają wnioskowanie przyczynowe i podkreślają potrzebę badań z bogatszymi danymi klinicznymi. Po czwarte, analizy dysproporcjonalności nie uwzględniają różnic wyjściowych między grupami leczenia, takich jak wiek, płeć i regionalne błędy raportowania. Sygnały wskazują na statystyczne powiązania, a nie skorygowane szacunki ryzyka. Aby to rozwiązać, przyszłe prace będą uwzględniać dopasowanie wyników skłonności przy użyciu elektronicznych rekordów zdrowotnych, takich jak TriNetX, aby kontrolować czynniki zakłócające i walidować sygnały. Po piąte, szeroka kombinacja ICI z innymi lekami przeciwnowotworowymi utrudnia izolację ich wpływu na wyniki. Wreszcie, siedmioletnia różnica w datach zatwierdzenia przez FDA fundamentalnie ogranicza bezpośrednią porównywalność kohort. Dojrzałość farmakovigilancji prawdopodobnie zwiększa wykrywanie sygnałów dla NIVO-IPI, potencjalnie niedoszacowując ryzyko związane z NIVO-RELA.

Badanie to podkreśla odrębne profile bezpieczeństwa między NIVO-IPI a NIVO-RELA, informując o decyzjach leczniczych stratyfikowanych pod względem ryzyka. NIVO-IPI stwarza szersze toksyczności wielonarządowe, szczególnie z wyższym ryzykiem AE toksyczności endokrynologicznych, wątrobowo-żółciowych, żołądkowo-jelitowych, metabolicznych i oddechowych, podczas gdy ryzyko sercowe NIVO-RELA wymaga ukierunkowanego nadzoru. Nasze ustalenia mogą być cenne dla wyboru i klinicznego zarządzania NIVO-IPI i NIVO-RELA. Dalsze badania są kluczowe dla optymalizacji protokołów monitorowania i zrozumienia mechanistycznego dla lepszego zarządzania ryzykiem.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza farmakovigilancji porównująca profile bezpieczeństwa terapii NIVO-IPI i NIVO-RELA w leczeniu zaawansowanego czerniaka wykazała istotne różnice między obiema terapiami. NIVO-IPI charakteryzuje się szerszym spektrum działań niepożądanych, szczególnie w zakresie zaburzeń endokrynologicznych, wątrobowych, żołądkowo-jelitowych, metabolicznych i oddechowych, z wyższym wskaźnikiem śmiertelności (18,59%). NIVO-RELA wykazuje mniej działań niepożądanych, ale wymaga szczególnej uwagi w kontekście powikłań sercowych i naczyniowych. W obu schematach większość działań niepożądanych występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy terapii, z medianą czasu wystąpienia 42 dni dla NIVO-IPI i 57 dni dla NIVO-RELA. Badanie dostarcza cennych wskazówek dla personelu medycznego w zakresie wyboru terapii i monitorowania pacjentów, choć wymaga dalszych badań ze względu na ograniczenia wynikające z różnic w czasie wprowadzenia obu terapii i charakterystyce raportowania działań niepożądanych.