Czy skrócona konsolidacja immunoterapii zmieni leczenie raka płuca?

Czy nowe podejście do konsolidacji immunoterapii zmienia perspektywy leczenia NSCLC?

Obiecujące wyniki skróconej konsolidacji immunoterapii w nieoperacyjnym NSCLC stadium III budzą nadzieję na optymalizację leczenia. Badanie LUN 16-081 jako pierwsze oceniło zarówno krótszą (6-miesięczną) konsolidację immunoterapii po chemioradioterapii, jak i połączenie inhibitorów PD-1 i CTLA-4 w tym wskazaniu, dostarczając cennych danych dla praktyki klinicznej.

Obecnie standardem postępowania u pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) w stadium III jest chemioradioterapia z następową roczną konsolidacją durvalumabem. Standard ten został ustanowiony na podstawie wyników przełomowego badania PACIFIC, w którym wykazano poprawę 5-letniego przeżycia całkowitego z 33,4% do 42,9%. Pomimo znaczącej poprawy, większość pacjentów z NSCLC w stadium III nadal umiera z powodu choroby, co wskazuje na pilną potrzebę opracowania nowych strategii terapeutycznych.

Warto zauważyć, że w badaniu PACIFIC tylko 49% pacjentów otrzymujących durvalumab ukończyło pełny rok terapii. Podobnie w innym badaniu z pembrolizumabem jedynie 43,5% pacjentów było w stanie ukończyć pełny rok leczenia. Co ciekawe, analiza eksploracyjna badania z pembrolizumabem wykazała, że pacjenci przerywający wcześnie leczenie z powodu działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym mieli podobne wyniki do tych, którzy ukończyli pełne 12 miesięcy terapii. “Te wyniki sugerują, że nie wszyscy pacjenci potrzebują pełnego roku terapii, szczególnie w przypadku wystąpienia toksyczności immunologicznej” – piszą autorzy badania.

Strategie immunoterapii skojarzonej z inhibitorami PD-1 i CTLA-4, z chemioterapią lub bez niej, wykazały skuteczność w przerzutowym NSCLC, demonstrując poprawę przeżycia całkowitego w porównaniu z samą chemioterapią. Wielu z tych pacjentów z chorobą przerzutową osiągnęło trwałe odpowiedzi, co sugeruje, że schematy skojarzone mogą poprawić wyniki w porównaniu z podejściami z immunoterapią w monoterapii.

Badanie LUN 16-081 oceniało skuteczność monoterapii niwolumabem oraz terapii skojarzonej niwolumabem i ipilimumabem jako konsolidacji po chemioradioterapii u pacjentów z nieoperacyjnym NSCLC w stadium III. Do badania włączono 105 pacjentów w okresie od października 2017 do kwietnia 2021 roku, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch ramion: 54 do monoterapii niwolumabem (480 mg dożylnie co 4 tygodnie) i 51 do terapii skojarzonej niwolumabem (240 mg dożylnie co 2 tygodnie) plus ipilimumabem (1 mg/kg dożylnie co 6 tygodni). Wszystkie leki podawano przez okres do 6 miesięcy lub do progresji choroby czy wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów była stosunkowo dobrze zrównoważona między dwoma ramionami, choć w ramieniu niwolumab/ipilimumab było więcej pacjentów z ECOG PS 0. Mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres 41-83), a 50,5% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów identyfikowała się jako biali (68,6%) lub czarni/Afroamerykanie (24,8%). Większość pacjentów miała NSCLC w stadium IIIA (62,9%), a rozkład histologiczny wyglądał następująco: 44,8% płaskonabłonkowy, 41% niepłaskonabłonkowy i 14% NSCLC NOS. Najczęstszym schematem chemioterapii jednoczesnej z radioterapią był cotygodniowy karboplatyna i paklitaksel (69,5%).

Łącznie 18 (17,1%) pacjentów otrzymało konsolidacyjną chemioterapię karboplatyną i paklitakselem po chemioradioterapii: 11 (20,4%) w ramieniu niwolumabu i 7 (13,7%) w ramieniu niwolumabu i ipilimumabu. Łącznie 65 (61,9%) pacjentów było w stanie ukończyć całą zaplanowaną konsolidacyjną immunoterapię: 40 (74,1%) w ramieniu monoterapii niwolumabem i 25 (49%) w ramieniu niwolumab/ipilimumab. Ekspresja PD-L1 w guzie z archiwalnych tkanek była dostępna u 61% pacjentów: 34 (63%) w ramieniu monoterapii niwolumabem i 30 (58,8%) w ramieniu niwolumab/ipilimumab.

Jakie są kluczowe wyniki i bezpieczeństwo terapii?

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było 18-miesięczne przeżycie wolne od progresji (PFS) oceniane przez badacza. Oba ramiona badania osiągnęły ten punkt końcowy, wykazując statystycznie wyższy wskaźnik 18-miesięcznego PFS w porównaniu z ich odpowiednimi historycznymi grupami kontrolnymi. W ramieniu monoterapii niwolumabem 18-miesięczne PFS wyniosło 65,5% (80% CI, 55,6% do 73,7%), co znacznie przewyższało historyczną kontrolę samej chemioradioterapii (30%). Mediana PFS wyniosła 29,7 miesiąca. W ramieniu terapii skojarzonej niwolumabem i ipilimumabem 18-miesięczne PFS wyniosło 66,3% (80% CI, 56,3% do 74,5%), przewyższając historyczną kontrolę chemioradioterapii z roczną konsolidacją durvalumabem (44%). Mediana PFS wyniosła 26,3 miesiąca.

Mediana czasu do rozwoju choroby przerzutowej (TTMD) dla ramienia monoterapii niwolumabem nie została osiągnięta. Szacunki TTMD na 18 miesięcy, 24 miesiące i 36 miesięcy wynosiły odpowiednio 87,4%, 84,1% i 79,7%. Mediana TTMD dla ramienia niwolumab/ipilimumab również nie została osiągnięta, a szacunki TTMD na 18 miesięcy, 24 miesiące i 36 miesięcy wynosiły odpowiednio 86%, 82,7% i 77,5%.

Mediana przeżycia całkowitego (OS) dla ramienia niwolumabu wyniosła 32 miesiące. Szacunki OS na 18 miesięcy, 24 miesiące i 36 miesięcy wynosiły odpowiednio 81%, 77% i 48,5%. Mediana OS dla ramienia niwolumab/ipilimumab nie została osiągnięta, a szacunki OS na 18 miesięcy, 24 miesiące i 36 miesięcy wynosiły odpowiednio 86%, 81,8% i 65%.

Czy wyniki te mogą zmienić nasze podejście do leczenia konsolidacyjnego u pacjentów z nieoperacyjnym NSCLC w stadium III? Dane sugerują, że 6-miesięczna konsolidacja immunoterapią może być skuteczną opcją, potencjalnie zmniejszającą ekspozycję pacjentów na długotrwałe leczenie i związane z nim działania niepożądane.

Istotnym aspektem badania była ocena bezpieczeństwa obu schematów leczenia. Jak można było przewidzieć, terapia skojarzona wiązała się z wyższym odsetkiem działań niepożądanych związanych z leczeniem (TRAEs) – 80,4% w porównaniu do 72,2% w ramieniu monoterapii. Odsetek działań niepożądanych stopnia ≥3 był również wyższy w ramieniu terapii skojarzonej (29,4% vs 18,5%). W ramieniu niwolumabu najczęstszymi działaniami niepożądanymi (stopień 3/4) były zmęczenie 31,5% (0%), pneumonitis 20,4% (7,4%), wysypka 16,7% (3,7%), duszność 14,8% (0%) i niedoczynność tarczycy 14,8% (0%). W ramieniu niwolumab/ipilimumab najczęstszymi działaniami niepożądanymi (stopień 3/4) były zmęczenie 31,4% (3,9%), pneumonitis 23,5% (11,7%), biegunka 19,6% (2%), duszność 19,6% (0%), świąd 17,7% (0%), niedoczynność tarczycy 15,7% (0%), wysypka 15,7% (2%), bóle stawów 11,8% (0%) i nudności 11,8% (0%).

Odsetek TRAEs powodujących hospitalizację wynosił 11,1% w ramieniu monoterapii niwolumabem i 19,6% w ramieniu niwolumab/ipilimumab. Odsetek TRAEs powodujących przerwanie leczenia wynosił 18,5% w ramieniu monoterapii niwolumabem i 29,4% w ramieniu niwolumab/ipilimumab.

Pneumonitis był działaniem niepożądanym szczególnego zainteresowania w tym badaniu. W ramieniu monoterapii niwolumabem 11 (20,4%) pacjentów doświadczyło pneumonitis związanego z leczeniem stopnia 2 lub wyższego, w porównaniu z 10 (19,6%) w ramieniu niwolumab/ipilimumab. W przypadku pneumonitis stopnia 3 lub wyższego, było 4 (7,4%) pacjentów w ramieniu monoterapii niwolumabem i 6 (11,8%) w ramieniu niwolumab/ipilimumab. Nie zgłoszono przypadków pneumonitis stopnia 4/5. Mediana czasu do rozwoju pneumonitis stopnia ≥2 wynosiła 11,9 tygodnia w ramieniu monoterapii niwolumabem i 8,3 tygodnia w ramieniu niwolumab/ipilimumab.

Co mówią analizy podgrup i biomarkery?

Interesujące wyniki przyniosła analiza eksploracyjna korelacji między skutecznością a ekspresją PD-L1. W ramieniu monoterapii niwolumabem nie zaobserwowano różnicy w PFS między podgrupami z negatywnym (0%) i pozytywnym (≥1%) statusem PD-L1 (mediana 23 vs 32 miesiące, p=0,7075). Podobnie, OS było prawie identyczne w ramieniu monoterapii niwolumabem przy porównaniu podgrup z negatywnym i pozytywnym PD-L1 (mediana 32 vs 32 miesiące, p=0,856). Jest to sprzeczne z wcześniejszymi danymi z badania PACIFIC, które wykazały ograniczoną korzyść lub jej brak dla podgrupy z negatywnym PD-L1 w porównaniu z placebo.

W ramieniu niwolumab/ipilimumab, PFS było numerycznie wyższe w grupie PD-L1≥1% (mediana 15,1 miesiąca vs NR, p=0,0518), choć nie całkiem statystycznie istotne, a OS również faworyzowało grupę PD-L1≥1% (mediana 26,1 miesiąca vs NR, p=0,0042). Gdy wyniki PD-L1 podzielono na trzy grupy (0%, 1-49% i ≥50%), w ramieniu monoterapii niwolumabem, grupa PD-L1≥50% numerycznie miała najgorsze PFS (23 vs 32 vs 10,8 miesiąca, odpowiednio, p=0,478) i OS (32 vs 32 vs 19,5 miesiąca, odpowiednio, p=0,4126), ale te wyniki nie były statystycznie istotne. W ramieniu niwolumab/ipilimumab, obie podgrupy PD-L1 pozytywne miały numerycznie wyższe PFS (15,1 miesiąca vs NR vs NR, odpowiednio, p=0,1509) i OS (26,1 miesiąca vs NR vs NR, odpowiednio, p=0,0162) w porównaniu z podgrupą PD-L1 negatywną.

W post hoc eksploracyjnej analizie podgrup PFS i OS według histologii, mediana PFS była numerycznie wyższa w ramieniu niwolumabu dla histologii niepłaskonabłonkowej, która nie została osiągnięta (95% CI, 24,2 do NR) w porównaniu z płaskonabłonkową, która miała medianę PFS 16 miesięcy (95% CI, 8,2 do 32). Podobnie, OS było numerycznie wyższe w histologii niepłaskonabłonkowej z medianą, która nie została osiągnięta (95% CI, NR do NR) w porównaniu z medianą OS 32 miesiące (95% CI, 19,5 do 32) w grupie płaskonabłonkowej. W ramieniu niwolumab/ipilimumab, mediana PFS była podobna dla obu histologii na poziomie 26,3 miesiąca (95% CI, 6 do NR) w grupie niepłaskonabłonkowej i 25,2 miesiąca (95% CI, 8,1 do NR) u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym. Mediana OS w ramieniu niwolumab/ipilimumab nie została osiągnięta dla żadnej histologii.

Dla post hoc eksploracyjnej analizy czasu od zakończenia chemioradioterapii do rozpoczęcia immunoterapii, pacjenci zostali podzieleni na tych, którzy rozpoczęli immunoterapię w pierwszych 1-28 dniach i tych, którzy rozpoczęli między 29 a 56 dniem. Jeden pacjent rozpoczął immunoterapię w 75 dniu i został wykluczony z tej analizy. Mediana liczby dni do rozpoczęcia immunoterapii po radioterapii wynosiła 44 (1-75) w całej populacji, 42,5 (12-75) w ramieniu niwolumabu i 44 (1-56) w ramieniu niwolumab/ipilimumab. W ramieniu monoterapii niwolumabem, mediana PFS numerycznie faworyzowała grupę z późniejszym rozpoczęciem (dni 29-56) z medianą PFS 29,7 miesiąca (95% CI, 23 do NR) w porównaniu z medianą 13,4 miesiąca (95% CI, 2 do NR) u tych pacjentów, którzy rozpoczęli w pierwszych 4 tygodniach. Podobnie, mediana OS numerycznie faworyzowała tych, którzy rozpoczęli później (dni 29-56), choć mediana OS nie została osiągnięta dla żadnej grupy. W ramieniu niwolumab/ipilimumab tylko czterech pacjentów rozpoczęło między 1 a 28 dniem, więc trudno było dokonać jakichkolwiek porównań między tymi dwiema grupami.

Jak te odkrycia wpływają na codzienną praktykę kliniczną?

“Nasze badanie ponownie potwierdza użyteczność stosowania konsolidacyjnej immunoterapii po jednoczesnej chemioradioterapii w nieoperacyjnym NSCLC w stadium III, ale nie zmienia obecnego standardowego podejścia polegającego na stosowaniu durvalumabu w monoterapii przez 12 miesięcy” – podkreślają autorzy. “Jednakże to badanie powinno wpłynąć na projektowanie przyszłych badań w odniesieniu do czasu trwania immunoterapii, momentu rozpoczęcia terapii i selekcji pacjentów.”

Badanie to ponownie potwierdza, że większość pacjentów z nieoperacyjnym NSCLC w stadium III nie przeżyje 5 lat od diagnozy. Pomimo niedawnych postępów w leczeniu, istnieje pilna potrzeba nowych strategii poprawy wyników. Badanie LUN 16-081 jest pierwszym, które ocenia zarówno krótszy czas trwania konsolidacyjnej immunoterapii po jednoczesnej chemioradioterapii, jak i łączy inhibitory PD-1 i CTLA-4 w tym wskazaniu.

Badanie LUN 16-081 ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, chociaż jest to badanie randomizowane, było ono otwarte, a każde ramię porównywano z historyczną kontrolą, a nie z prawdziwym randomizowanym ramieniem kontrolnym. Badanie nie zostało zaprojektowane do statystycznego porównania dwóch schematów pod względem skuteczności lub toksyczności. Po drugie, pierwszorzędowy punkt końcowy PFS był oceniany przez badaczy, a nie przez niezależną zaślepioną ocenę, co mogło wprowadzić potencjalne obciążenie wyników. Po trzecie, wiele analiz eksploracyjnych jest ograniczonych małą liczbą pacjentów i dlatego mogą jedynie generować hipotezy do dalszych badań. Wreszcie, ponieważ nie było to standardem opieki, gdy badanie było po raz pierwszy pisane, nie wszyscy pacjenci przeszli kompleksowe profilowanie genomowe. Możliwe, że niektórzy z tych pacjentów mieli zmiany genomowe, które przewidywałyby słabe odpowiedzi na immunoterapię.

Jakie są implikacje tych wyników dla codziennej praktyki klinicznej? Badanie to sugeruje, że 6-miesięczna konsolidacja immunoterapią może być skuteczną opcją u wybranych pacjentów, potencjalnie zmniejszając ekspozycję na długotrwałe leczenie i związane z nim działania niepożądane. Jednak decyzja o czasie trwania konsolidacji powinna być podejmowana indywidualnie, biorąc pod uwagę charakterystykę pacjenta, status biomarkerów i tolerancję leczenia.

Przyszłe badania powinny skupić się na opracowaniu biomarkerów, które pomogą określić, którzy pacjenci najprawdopodobniej skorzystają z konsolidacyjnej immunoterapii i pomogą spersonalizować czas trwania terapii. Badania korelacyjne sugerują już, że wykorzystanie krążącego DNA guza może być silnym predyktorem nawrotu i wyników pacjenta w tym wskazaniu.

Inne badania oceniają alternatywne strategie konsolidacji dla tej populacji pacjentów. Badanie fazy II wykazało obiecujące wyniki z kombinacją durvalumabu i oleclumabu (przeciwciało anty-CD73) lub monalizumabu (przeciwciało anty-NKG2A), a trwające badanie fazy III dalej bada tę kombinację (PACIFIC9, NCT05221840). Zakończone badanie fazy III PACIFIC-2 oceniało użycie jednoczesnej chemioterapii i durvalumabu z radioterapią, a następnie konsolidacyjnego durvalumabu, ale ostateczna analiza wykazała, że nie poprawiło to PFS w porównaniu z samą chemioradioterapią. Dodatkowe badania oceniają tę strategię, a następnie konsolidacyjny niwolumab plus ipilimumab (CheckMate 73L, NCT04026412) lub konsolidacyjny pembrolizumab plus inhibitor polimerazy poli-ADP-rybozy olaparib (KEYLYNK-012, NCT04380636).

Podsumowując, badanie LUN 16-081 dostarcza cennych informacji na temat możliwości skrócenia czasu trwania konsolidacyjnej immunoterapii u pacjentów z nieoperacyjnym NSCLC w stadium III. Chociaż wyniki te są obiecujące, konieczne są dalsze badania, aby określić optymalny czas trwania terapii i rolę biomarkerów w personalizacji leczenia dla każdego pacjenta. Czy 6 miesięcy immunoterapii konsolidacyjnej wystarczy dla większości pacjentów? Odpowiedź na to pytanie wymaga dalszych badań porównawczych, ale wyniki badania LUN 16-081 stanowią ważny krok w kierunku optymalizacji leczenia tej trudnej grupy pacjentów.

Podsumowanie

Badanie LUN 16-081 dostarcza przełomowych danych dotyczących możliwości skrócenia czasu trwania konsolidacyjnej immunoterapii u pacjentów z nieoperacyjnym NSCLC w stadium III. W badaniu oceniono skuteczność 6-miesięcznej monoterapii niwolumabem oraz terapii skojarzonej niwolumabem i ipilimumabem jako konsolidacji po chemioradioterapii. Oba ramiona badania osiągnęły pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując 18-miesięczne przeżycie wolne od progresji na poziomie około 66%. Terapia skojarzona wiązała się z wyższym odsetkiem działań niepożądanych. Analiza biomarkerów wykazała, że ekspresja PD-L1 może mieć znaczenie predykcyjne w przypadku terapii skojarzonej, ale nie w monoterapii. Wyniki sugerują, że 6-miesięczna konsolidacja może być skuteczną alternatywą dla standardowej rocznej terapii, jednak decyzja o czasie trwania leczenia powinna być podejmowana indywidualnie. Badanie wskazuje na potrzebę dalszych analiz w celu optymalizacji strategii leczenia i identyfikacji biomarkerów predykcyjnych.