Metaboliczny wolumen guza jako predyktor skuteczności terapii Nivo-Ipi

Czy metaboliczny wolumen guza przewiduje skuteczność terapii Nivo-Ipi?

Badanie przeprowadzone na grupie 130 pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) wykazało, że metaboliczny wolumen guza (MTV) mierzony w badaniu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z wykorzystaniem 18F-FDG jest istotnym negatywnym czynnikiem prognostycznym u pacjentów leczonych kombinacją nivolumabu i ipilimumabu (Nivo-Ipi). Inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (ICI) są szeroko stosowane w leczeniu nawrotowego lub przerzutowego NSCLC, a wybór schematu z blokowaniem receptora programowanej śmierci-1 (PD-1) zależy głównie od ekspresji liganda programowanej śmierci-1 (PD-L1) w tkance nowotworowej. Jednak niewiele wiadomo o markerach predykcyjnych skuteczności przeciwciał anty-CTLA4 w nowotworach.

Wyniki badania CheckMate 227 i CheckMate 9LA wykazały 5-letnie przeżycie całkowite (OS) na poziomie około 20% u pacjentów z NSCLC z ekspresją PD-L1 <1%. Dlatego kombinacja przeciwciał przeciwko PD-1 i CTLA4 jest kluczowym schematem nawet u pacjentów z negatywną ekspresją PD-L1. Konieczne są dalsze badania w celu odkrycia optymalnego predyktora skuteczności leczenia kombinacją przeciwciał PD-1 i CTLA4 (Nivo-Ipi).

Jakie wskaźniki metaboliczne mają znaczenie prognostyczne?

Wysokie wartości MTV i całkowitej glikolizy zmian (TLG) w badaniu PET były istotnie związane z gorszym stanem sprawności (PS), brakiem odpowiedzi na leczenie, wysokim stosunkiem neutrofili do limfocytów (NLR), niskim poziomem albumin i wysokim poziomem białka C-reaktywnego (CRP). Analiza danych wykazała, że MTV jest negatywnym predyktorem u pacjentów z NSCLC otrzymujących terapię Nivo-Ipi. Co istotne, MTV okazało się szczególnie pomocne w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie w populacji pacjentów z gruczolakorakiem płuca lub ekspresją PD-L1 <1%. Wysokie MTV, związane z gorszym rokowaniem, było ściśle powiązane z gorszym stanem sprawności, przerzutami do węzłów chłonnych, przerzutami do kości, wysokim NLR, niskim poziomem albumin i wysokim poziomem CRP.

Dotychczasowe badania wykazały, że ekspresja PD-L1 nie jest istotnym predyktorem wyniku terapeutycznego leczenia Nivo-Ipi, choć terapia ta poprawiała długoterminowe przeżycie u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1%. Autorzy zaobserwowali, że metaboliczny wolumen guza może być związany z opornością na terapię Nivo-Ipi. Badanie potwierdziło, że MTV w badaniu 18F-FDG-PET przed rozpoczęciem leczenia Nivo-Ipi może skutecznie przewidywać rokowanie tej terapii, szczególnie w grupie pacjentów z ekspresją PD-L1 <1%.

Jak interpretować wyniki PET w praktyce klinicznej?

W badaniu analizowano cztery wskaźniki aktywności metabolicznej guza: maksymalną standaryzowaną wartość wychwytu (SUVmax), szczytową wartość SUV (SUVpeak), MTV i TLG. Mediana wartości wychwytu 18F-FDG na początku badania wynosiła 11,6 (zakres 1,8-37,6) dla SUVmax, 9,6 (zakres 1,5-32,1) dla SUVpeak, 76,2 (zakres 1,4-994,6) cm3 dla MTV i 356,2 (zakres 5,9-10 255,8) g*cm3/mL dla TLG. Optymalne wartości odcięcia dla tych parametrów, określone na podstawie analizy krzywych ROC, wynosiły odpowiednio 9,5, 8,2, 143,0 i 695,0. Mediana czasu od wykonania badania 18F-FDG PET do rozpoczęcia leczenia Nivo-Ipi wynosiła 28 dni (zakres 1-91 dni).

Mediana wieku pacjentów wynosiła 71 lat (zakres 43-81 lat). Mężczyźni i kobiety stanowili odpowiednio 107 i 23 pacjentów. Ogółem 47, 65, 14 i 4 pacjentów miało stan sprawności (PS) odpowiednio 0, 1, 2 i 3. Badanie histologiczne wykazało, że 70, 42 i 18 pacjentów miało odpowiednio gruczolakoraka (AC), raka płaskonabłonkowego (SQC) i inne typy. Poziomy ekspresji PD-L1 wynosiły <1%, 1-49% i ≥50% odpowiednio u 66, 55 i 9 pacjentów.

Wśród 122 pacjentów z możliwymi do oceny zmianami, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) wynosił 38,5% [47 PR, 39 SD, 36 PD i 8 nieocenionych (NE)], podczas gdy wskaźnik kontroli choroby wynosił 70,5%. Mediana PFS i OS wynosiła odpowiednio 202 i 548 dni. U stu pacjentów wystąpił nawrót guza, a 71 zmarło z powodu progresji choroby.

Czy dane statystyczne potwierdzają predykcyjną rolę MTV?

Analiza jednowymiarowa wszystkich pacjentów zidentyfikowała PS, przerzuty do kości, NLR, MTV i TLG jako istotne predyktory PFS i OS. Analiza wieloczynnikowa zidentyfikowała NLR i MTV jako niezależne predyktory PFS i OS. Wysoki MTV był istotnie związany z krótszym PFS niż niski MTV u pacjentów z gruczolakorakiem, ekspresją PD-L1 ≥1% i PD-L1 <1%, ale nie u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym innym niż gruczolakorak.

Wśród 70 pacjentów z gruczolakorakiem, analiza jednowymiarowa zidentyfikowała PS, MTV i TLG jako istotne predyktory PFS, podczas gdy PS, NLR, MTV i TLG były istotnymi predyktorami OS. W analizie wieloczynnikowej albumina, PS i MTV zostały zidentyfikowane jako niezależne czynniki prognostyczne PFS i OS. Analiza jednowymiarowa 60 pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym innym niż gruczolakorak wykazała, że NLR był istotnie związany z gorszymi wskaźnikami PFS, podczas gdy PS, NLR, MTV i TLG były istotnymi predyktorami OS. Tylko NLR był niezależnym czynnikiem prognostycznym przewidującym gorsze PFS i OS w analizie wieloczynnikowej.

Wśród 51 pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%, analiza jednowymiarowa zidentyfikowała PS, MTV i TLG jako istotne predyktory PFS, podczas gdy PS, NLR, MTV i TLG były istotnymi predyktorami OS. Analiza wieloczynnikowa potwierdziła, że NLR był niezależnym predyktorem PFS i OS. Wśród 79 pacjentów z ekspresją PD-L1 <1%, analiza jednowymiarowa zidentyfikowała PS, przerzuty do kości, MTV i TLG jako istotne predyktory PFS i OS. W przeciwieństwie do tego, analiza wieloczynnikowa potwierdziła przerzuty do kości i MTV jako niezależne predyktory PFS oraz MTV dla OS.

Wśród pacjentów z PFS <6 miesięcy, przerzuty do kości, niski poziom albumin i wysoki poziom CRP były istotnie związane z wysokim MTV. Natomiast dobry stan sprawności, wysoki poziom albumin i niski poziom CRP były związane z niskim MTV u pacjentów z PFS ≥6 miesięcy. Porównanie danych demograficznych pacjentów między pacjentami z gorszymi wynikami (wysoki MTV/PFS <6 miesięcy) a korzystnym rokowaniem (niski MTV/PFS ≥12 miesięcy) wykazało, że zły PS, przerzuty do węzłów chłonnych, przerzuty do kości, wysoki NLR, wysoka liczba neutrofili, niska liczba limfocytów, niski poziom albumin i wysoki poziom CRP były istotnie związane z gorszym wynikiem.

Jakie mechanizmy i ograniczenia kształtują stosowanie MTV?

Autorzy badania wcześniej informowali, że aktywność metaboliczna guza mierzona za pomocą MTV i TLG, ale nie maksymalny poziom określany przez SUVmax, była istotnym predyktorem monoterapii przeciwciałem anty-PD-1 lub chemioterapii skojarzonej z blokadą PD-1. Metaanaliza przeprowadzona przez Linga i wsp. potwierdziła, że podstawowe MTV i TLG, ale nie SUVmax i SUVmean, mogą mieć wartość predykcyjną u pacjentów z przerzutowym lub zaawansowanym NSCLC leczonych blokadą PD-1.

MTV i TLG dokładnie odzwierciedlają agresywność guza, mierząc objętość guza i aktywność metaboliczną w trzech wymiarach. Wysoki wychwyt 18F-FDG może być związany z hipoksją lub martwicą guza. Martwica i hipoksja mogą regulować immunosupresyjne mikrośrodowisko guza, promując komórki immunosupresyjne, w tym komórki supresorowe pochodzenia szpikowego, regulatorowe limfocyty T (Tregs) i makrofagi związane z guzem. Wcześniejsze badania wykazały, że FOXP3, główny regulator Tregs, jest ściśle skorelowany z MTV.

Korelacja między ekspresją PD-L1 a MTV różni się w zależności od badania; związek MTV z ekspresją PD-L1 pozostaje niejasny. Wcześniejsze dowody sugerują, że środowiska z wysokim MTV tworzą kontekst immunosupresyjny, prowadząc do oporności na ICI, niezależnie od ekspresji PD-L1. Wyniki obecnego badania wykazały, że MTV było ściśle skorelowane ze stanem odżywienia pacjenta, stanem zapalnym i ogólnym stanem, prowadząc do gorszych wyników i oporności terapeutycznej. Choć MTV jest istotnym biomarkerem do przewidywania odpowiedzi na ICI i rokowania, mechanizmy tych efektów pozostają nieznane.

Dodanie przeciwciała anty-CTLA4 do blokady PD-1 zapewnia stałą skuteczność u pacjentów z NSCLC niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1, podczas gdy skuteczność terapeutyczna monoterapii blokadą PD-1 zależy od poziomu ekspresji PD-L1. Autorzy uważają, że rola prognostyczna parametrów predykcyjnych różni się między Nivo-Ipi a monoterapią blokadą PD-1. U pacjentów z PD-L1 <1% dynamiczna ocena stanu immunologicznego mikrośrodowiska guza jest trudna, dlatego aktywność metaboliczna guza oparta na wychwycie 18F-FDG może być obiecującym predyktorem do dynamicznej oceny mikrośrodowiska guza w leczeniu Nivo-Ipi. Chociaż powody, dla których aktywność metaboliczna guza ma wartość predykcyjną dla terapii Nivo-Ipi w mikrośrodowisku guza z ekspresją PD-L1 <1%, pozostają niejasne, wyniki badania sugerują, że MTV oparte na wychwycie 18F-FDG może być przydatne jako silniejszy predyktor u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1%.

Badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, choć wielkość próby była stosunkowo wystarczająca w porównaniu z wcześniejszymi badaniami, liczba pacjentów w analizach podgrup według różnych parametrów była ograniczona, co mogło wpłynąć na wyniki. W szczególności potencjał prognostyczny MTV wymaga dodatkowych badań w większej populacji pacjentów z PD-L1 <1%. Chociaż MTV odzwierciedla glikometabolizm całych zmian nowotworowych, aktywność metaboliczna guza w zależności od lokalizacji przerzutów lub liczby zajętych narządów nie mogła być oceniona przez MTV w badaniu PET. Jednakże ocena SUVmax w różnych miejscach w zależności od lokalizacji przerzutów lub liczby zajętych narządów jest dostępna. Ponieważ SUVmax nie mógł przewidzieć wyniku po immunoterapii, może to zniekształcać pomiar wartości SUVmax w różnych zmianach nowotworowych dla prognozy. Chociaż to podejście może być trudne do poprawy wyników danych, kluczowa jest analiza potencjału predykcyjnego akumulacji 18F-FDG na podstawie poszczególnych zmian złośliwych jako następne badanie.

Po drugie, tendencja limfocytów naciekających guz (TILs) odgrywa kluczową rolę w skuteczności leczenia Nivo-Ipi. Obecne badanie nie analizowało związku między wychwytem 18F-FDG a TILs w celu prognostycznego przewidywania skuteczności Nivo-Ipi. Dlatego przyszłe badania są potrzebne do oceny potencjału predykcyjnego wychwytu 18F-FDG skorelowanego z TILs.

Wreszcie, chociaż wyniki badania wykazały, że MTV przewiduje wynik po terapii Nivo-Ipi, nie jest jasne, czy MTV może przewidzieć skuteczność terapeutyczną samego przeciwciała anty-CTLA4. Konieczne są dalsze badania w celu oceny związku między wychwytem 18F-FDG a funkcją CTLA4.

Podsumowując, MTV określone na podstawie wychwytu 18F-FDG zostało zidentyfikowane jako negatywny czynnik prognostyczny po leczeniu Nivo-Ipi u pacjentów z zaawansowanym NSCLC, szczególnie u pacjentów z PD-L1 <1%. MTV oparte na wychwycie 18F-FDG może być przydatne do przewidywania długoterminowego przeżycia po leczeniu Nivo-Ipi.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na 130 pacjentach z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) wykazało, że metaboliczny wolumen guza (MTV) mierzony w badaniu PET jest istotnym negatywnym czynnikiem prognostycznym w terapii Nivo-Ipi. Wysokie wartości MTV były związane z gorszym stanem sprawności, brakiem odpowiedzi na leczenie, wysokim stosunkiem neutrofili do limfocytów, niskim poziomem albumin i wysokim poziomem CRP. MTV okazało się szczególnie skuteczne w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie u pacjentów z gruczolakorakiem płuca lub ekspresją PD-L1 <1%. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosił 38,5%, a wskaźnik kontroli choroby 70,5%. Analiza wieloczynnikowa potwierdziła MTV jako niezależny predyktor przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego. Badanie wykazało, że MTV oparte na wychwycie 18F-FDG może być skutecznym narzędziem do przewidywania długoterminowego przeżycia po leczeniu Nivo-Ipi, szczególnie u pacjentów z niską ekspresją PD-L1.